諾獎得主David Baker最新Nature論文：AI從頭設計抗體，實現原子級精度

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在醫藥領域，抗體藥物一直是治療各種疾病的重要武器。然而，傳統的抗體開發過程猶如大海撈針，需要經過動物免疫或大規模篩選，耗時耗力且成功率低。

而現在，Nature期刊發表的一項的突破性研究有望徹底改變這一局面，利用 AI 實現了原子級精度的抗體從頭設計。該研究來自諾貝爾獎得主、蛋白質設計先驅David Baker團隊，論文題為：Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion。

傳統抗體開發的困境

目前，全球有超過 160 種抗體藥物獲批上市，市場價值預計在未來 5 年內達到 4450 億美元。但抗體開發面臨著一個核心挑戰：如何快速獲得能夠精準結合特定靶點的抗體？

傳統的抗體發現方法，主要依賴動物免疫或隨機庫篩選，這些方法不僅耗時漫長，而且往往無法獲得針對特定治療靶點的抗體。更不用說，整個過程的成本高昂且成功率有限。

AI 革命：RFdiffusion 的巧妙設計

此前，華盛頓大學蛋白質設計研究所David Baker團隊開發了一種名為RFdiffusion的 AI 蛋白質設計工具，能夠從頭開始設計結合特定靶點的抗體。今年 4 月，他們推出了經過專門訓練和微調的RFdiffusion2，用于抗體設計。

RFdiffusion2 能夠：

• 精準靶向任何感興趣的目標表位；

• 專注于設計抗體的 CDR 區域（抗原識別的關鍵區域）；

• 采樣抗體與靶點之間的不同結合方式。

研究團隊將 RFdiffusion2 設計的抗體與酵母展示篩選相結合，能夠從頭生成與指定表位以原子級精度結合的抗體可變重鏈（VHH）、單鏈可變片段（scFv）和全抗體。

用于抗體設計的 RFdiffusion 的概述

實驗驗證：從虛擬設計到真實結合

研究團隊針對四個疾病相關靶點——艱難梭菌毒素 B（TcdB）、流感血凝素、呼吸道合胞病毒和 SARS-CoV-2 的受體結合域，設計了抗體可變重鏈（VHH）。

實驗結果顯示，這些完全由 AI 從頭設計的抗體，能夠以納摩爾級的親和力結合目標靶點。最令人振奮的是，通過冷凍電鏡結構分析證實，設計的抗體與靶點的結合方式與計算模型幾乎完全一致。

原子級精度的驚人準確性

冷凍電鏡結構分析揭示了這一技術的驚人精確度。設計抗體與流感血凝素復合物的結構顯示，其與計算模型的主干結構偏差僅為 1.45 埃，而關鍵的 CDR3 區域偏差更是只有 0.8 埃。

這相當于在原子級精度上準確預測了抗體的結合方式，這種精確度在以前的計算方法中是難以想象的。

從單域抗體到雙鏈抗體：技術的不斷進化

在成功設計單域抗體后，研究團隊進一步挑戰了更復雜的單鏈抗體（scFv）設計。與單域抗體只有三個 CDR 不同，scFv 包含六個 CDR，設計難度大大增加。

研究團隊開發了巧妙的組合裝配策略，將不同設計中的重鏈和輕鏈進行智能組合，成功獲得了靶向 TcdB 和 PHOX2B 肽-MHC 復合物的特異性 scFv 抗體。

兩種 TcdB 結合scFv的冷凍電鏡結構表征

親和力成熟：讓好抗體變得更好

盡管初始設計的抗體親和力相對較低（微摩爾級），但研究團隊通過 OrthoRep 系統進行親和力成熟，成功將抗體親和力提高了兩個數量級，達到納摩爾甚至亞納摩爾水平。

更重要的是，冷凍電鏡結構證實，親和力成熟后的抗體保持了原始設計的結合方式和表位特異性，這意味著 AI 設計的核心特征在優化過程中得到了保留。

革命性的醫療前景

這項技術的意義遠不止于學術研究。它有望徹底改變抗體藥物的開發流程，從傳統的“試錯式”篩選轉向精準的“設計式”創造。

對于傳統方法難以靶向的疾病靶點，例如細胞內蛋白或特定構象的膜蛋白，AI 設計方法提供了全新的解決方案。此外，這種方法還能夠針對特定表位進行精準設計，避免與內源性分子競爭，或精確阻斷特定的蛋白質相互作用。

隨著技術的不斷成熟，AI 從頭設計抗體有望成為生物醫藥領域的標準工具，為更多疾病提供全新的治療選擇。從傳染病到癌癥，從罕見病到慢性疾病，AI 從頭設計的抗體藥物可能會在未來幾年內徹底改變醫療格局。

這項研究不僅展示了 AI 在生物醫學領域的巨大潛力，更為我們打開了一扇通往精準醫療新時代的大門。在這個新時代里，設計一種靶向特定疾病的抗體，可能就像今天設計一個網頁一樣簡單直接。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5