備孕爸爸注意！Nat Commun｜父系新冠感染可能會改變精子RNA，并導致后代焦慮風險升高

不少經歷過新冠的備孕爸爸，可能都悄悄琢磨過：自己之前“陽”過，會不會給未來寶寶的健康埋下小隱患？

最近，Nat Commun上的一項研究，Paternal SARS-CoV-2 infection impacts sperm small noncoding RNAs and increases anxiety in offspring in a sex-dependent manner給出了科學答案。新冠疫情已影響全球數十億人，過去研究多聚焦媽媽孕期感染對寶寶的影響，而爸爸孕前感染是否會通過基因之外的方式影響孩子，一直是沒被徹底說清的重要問題。這項新研究用嚴謹的小鼠實驗，第一次把這個問題的答案清晰地呈現在大家面前。

研究團隊用小鼠適應型SARS-CoV-2毒株（P21）感染成年雄性C57BL/6J小鼠，等感染4周后——這時候雄鼠已經完全清除病毒，不再有傳染性，再讓它們和未感染的雌鼠交配，之后系統分析子一代（F1代）和孫一代（F2代）的行為、身體發育以及分子層面的變化。從初步的生殖功能來看，感染組雄鼠沒受明顯影響，睪丸重量、窩仔數、后代性別比例還有生精細胞數量，和沒感染的對照組比都差不多。但后代的行為卻藏著明顯變化：F1代后代表現出明顯的焦慮樣行為，在明暗箱實驗里，它們在明亮區停留的時間顯著減少；曠場實驗中，在中心區的停留時間也變低，而且綜合評估的焦慮行為評分明顯升高。更特別的是，這種焦慮表現有性別差異，只有雄性后代進入明亮區的時間明顯更長。

圖1 | 父系SARS-CoV-2感染顯著改變F1代后代的焦慮樣行為

那到底是什么在中間“傳遞”這種影響？研究團隊深入分子層面后發現，父系感染讓精子里多種小非編碼RNA發生了顯著改變，包括4個明顯下調的PIWI相互作用RNA（piRNA）簇——這些簇都和14號染色體上的Clusterin基因有關，還有兩種明顯上調的小RNA，分別是miR-3471和pro-TGG-3-1。這些有差異的RNA，它們的預測靶基因主要集中在“干細胞多能性調控信號通路”和“DNA模板轉錄調控”這些關鍵生物學過程里，這意味著它們可能通過影響胚胎發育，進而改變后代的表現。

為了驗證這個猜想，研究團隊把感染組雄鼠的精子RNA顯微注射到正常的受精卵里，結果發現后代真的重現了部分焦慮樣行為，尤其是雄性后代進入明暗箱明亮區的時間明顯變長，這就證實了精子RNA正是介導這種跨代影響的關鍵分子。

圖2 | 感染后4周，成熟精子中發現的小非編碼RNA表達被SARS-CoV-2感染改變

圖3 | 將新冠感染雄鼠的精子RNA顯微注射到受精卵中，顯著改變了后代的焦慮樣行為

接著研究團隊又分析了F1代后代的海馬組織——海馬是大腦里調控情緒和認知的核心區域，結果發現這里的基因表達確實有明顯改變。雌鼠海馬里有20個基因表現出差異表達，其中1個上調、19個下調，像和應激、焦慮相關的Prl、Igfbp2等基因都在其中；雄鼠海馬里有29個差異表達基因，其中Vgll3和Dach1的表達變化幅度較大。這些基因表達的改變，進一步從分子層面解釋了為什么后代會出現焦慮樣行為。

再看跨代的影響，F2代后代雖然沒表現出明顯的焦慮樣行為，但發育上有顯著變化：感染組雄鼠的F2代窩仔數明顯減少，而且雄性幼崽在出生后第8天的體重，比對照組顯著更高。這說明父系新冠感染的影響能延伸到孫代，只是相比F1代，表現出來的效應要溫和一些。另外，不管是F1代還是F2代，在認知功能、社交行為以及炎癥反應這些方面，都沒發現明顯異常，這說明這種跨代影響主要集中在焦慮相關行為和發育表型上。

這項研究第一次把父系孕前新冠感染的跨代表觀遺傳效應說清楚了，也點明了精子小非編碼RNA在這個過程中的核心作用，給新冠感染長期影響的研究開辟了新方向。對備孕家庭來說，這不是要引發焦慮，而是提供了科學參考——尤其是經歷過新冠的育齡男性，未來或許能通過更精準的健康評估來保障后代健康。從公共衛生角度看，全球超7.78億新冠感染者中不少是育齡男性，這項研究也為制定更貼合實際的健康策略打下了科學基礎。隨著未來人類隊列研究的推進，我們會更清楚這種影響在人身上的具體情況，給寶寶的健康多添一層保障。

參考文獻：

Kleeman EA, Gubert C, Reisinger SN, et al. Paternal SARS-CoV-2 infection impacts sperm small noncoding RNAs and increases anxiety in offspring in a sex-dependent manner. Nat Commun. 2025;16(1):9045. Published 2025 Oct 11. doi:10.1038/s41467-025-64473-0

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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