2025諾貝爾獎(jiǎng)得主連發(fā)兩篇論文：開發(fā)iTreg細(xì)胞療法，治療炎癥性疾病和自身免疫疾病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），他們發(fā)現(xiàn)并定義了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞），揭示了其在控制自身反應(yīng)性響應(yīng)中的重要性，開創(chuàng)了 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。

1995 年，坂口志文在The Journal of Immunology期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的 T 細(xì)胞類型（表達(dá) CD4 和 CD25 的 T 細(xì)胞），這類細(xì)胞能保護(hù)身體免受自身免疫疾病的侵害。2001 年，Mary Brunkow、Fred Ramsdell在Nature Gentices期刊發(fā)表了三篇論文，在小鼠中人類中發(fā)現(xiàn)，Foxp3基因突變會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病。2003 年，坂口志文將這些發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，在Science期刊發(fā)表論文，證明了Foxp3基因控制著他于 1995 年所發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞（即 Treg 細(xì)胞）的發(fā)育，這些 Treg 細(xì)胞監(jiān)控其他免疫細(xì)胞，并確保我們的免疫系統(tǒng)能耐受自身組織。

他們的這些開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，為自身免疫疾病及癌癥的治療打開了新的大門。例如，我們可以利用特異性靶向自身抗原的 Treg 細(xì)胞來抑制患者的致病性自身免疫反應(yīng)，這能夠防止常規(guī)細(xì)胞療法因?yàn)閺V泛作用于免疫系統(tǒng)而導(dǎo)致患者免疫功能低下的問題。然而，從患者體內(nèi)分離出足夠數(shù)量的天然自身抗原特異性 Treg 細(xì)胞，仍具有很大的挑戰(zhàn)性。

2025 年 10 月 22 日，坂口志文團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了兩篇論文，通過細(xì)胞因子和藥物手段，成功將常規(guī)效應(yīng) T 細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為功能穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（S/F-iTreg 細(xì)胞），用于炎癥性疾病（炎癥性腸病、移植物抗宿主?。┘?strong>自身免疫疾病（尋常型天皰瘡）的細(xì)胞治療。

第一篇論文題為：Generating functionally stable and antigen-specific Treg cells from effector T cells for cell therapy of inflammatory diseases（從效應(yīng) T 細(xì)胞生成功能穩(wěn)定且抗原特異性的 Treg 細(xì)胞，用于炎癥性疾病的細(xì)胞治療）。

抗原特異性免疫抑制的一個(gè)關(guān)鍵策略，是將抗原特異性的常規(guī) T 細(xì)胞（Tconv）轉(zhuǎn)化為Foxp3+調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg），使其達(dá)到與天然調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（nTreg）相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定抑制功能。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和人類的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，通過 CDK8/19 激酶抑制劑處理，實(shí)現(xiàn)了抗原與 IL-2 共刺激條件下 Tconv 細(xì)胞的高

Foxp3

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過在體外誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞時(shí)剝奪 CD28 共刺激來建立 Treg 細(xì)胞特異性表觀遺傳變化，從而特異性地促進(jìn) Treg 細(xì)胞特征基因的表達(dá)，尤其是

Foxp3

通過重復(fù)這一過程，并在間歇期使用僅含 IL-2 的培養(yǎng)基，成功將效應(yīng)/記憶型 CD4+ Tconv 細(xì)胞亞群（包括 TH1、TH2、TH17 細(xì)胞）有效重編程為 Foxp3+ Treg 細(xì)胞。

這些誘導(dǎo)產(chǎn)生的功能穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（S/F-iTreg 細(xì)胞），在轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳修飾方面與天然調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（nTreg 細(xì)胞）相似，并且在體內(nèi)功能和表型穩(wěn)定。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在小鼠模型中，iTreg 細(xì)胞能夠有效抑制炎癥性腸病（IBD）和移植物抗宿主病（GvHD）。

這項(xiàng)研究表明，這種效應(yīng)/記憶常規(guī) T 細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的功能穩(wěn)定的 iTreg 細(xì)胞進(jìn)行過繼細(xì)胞治療，可能代表了一種實(shí)現(xiàn)抗原特異性和疾病特異性的免疫疾病治療新策略。

第二篇論文題為：Conversion of pathogenic T cells into functionally stabilized Treg cells for antigen-specific immunosuppression in pemphigus vulgaris（將致病性 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能穩(wěn)定的 Treg 細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)尋常型天皰瘡的抗原特異性免疫抑制）。

尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris）是一種由抗 Dsg3 自身抗體介導(dǎo)的皮膚自身免疫疾病。該研究通過體外將 Dsg3 特異性致病性自身反應(yīng)性 CD4+ T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能穩(wěn)定的 Foxp3+ Treg 細(xì)胞，將其命名為 S/F-iTreg 細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了 S/F-iTreg 細(xì)胞在尋常型天皰瘡小鼠模型中的治療效果，并提供概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，表明了可以從尋常型天皰瘡人類患者的細(xì)胞中生成 S/F-iTreg 細(xì)胞，將這種 S/F-iTreg 細(xì)胞生成平臺(tái)向臨床應(yīng)用推進(jìn)了一大步。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr6049

2. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq9913