大連醫科大學再發Cell論文：SARM1作為新的DNA感受器，促進NAD+降解及細胞死亡

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生命體通過DNA 感知，構建了識別“非我”或“異常自我”的核心防御體系，這種機制跨越進化層級——從原核生物（例如細菌）的 CRISPR 等 DNA 識別防御系統，到哺乳動物中復雜的 DNA 感知通路（例如 cGAS-STING 通路）。

在哺乳動物中，DNA 在不同的細胞環境中會引發從細胞因子生成到細胞死亡的免疫反應，這表明存在著多種不同的 DNA 感知機制，然而，我們對于這些機制尚不完全清楚，這阻礙了治療干預措施的實施。例如，化療藥物通常以 DNA 為靶點，通過產生異常 DNA，激活相關免疫反應，來殺死癌細胞。但不幸的是，30%-68% 的癌癥幸存者會遭受化療引起的神經病變（chemotherapy-induced neuropathy，CIN），這凸顯了了解其中詳細機制的必要性。

2025 年 10 月 24 日，大連醫科大學腫瘤干細胞研究院楊慶凱、宋成麗作為共同通訊作者（王麗娜、劉巧玲為共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：SARM1 senses dsDNA to promote NAD+ degradation and cell death的研究論文。經查詢，該論文是大連醫科大學作為通訊單位發表的第二篇Cell論文。

該研究首次發現并證實了SARM1是新的 DNA 感受器，其被 DNA 激活后，可促進 NAD+ 降解及細胞死亡，更重要的是，敲除 SARM1，可阻斷小鼠化療引起的神經病變（CIN）。這些發現揭示了免疫識別新機制，也為癌癥等疾病的治療干預提供了潛在新靶點。

SARM1的蛋白是神經元軸突退化的關鍵執行者，屬于含 TIR 結構域的免疫蛋白家族。TIR 蛋白在不同生物體中普遍存在，通常會降解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），從而引發細胞死亡。

在哺乳動物中，SARM1 是唯一具有 NAD 酶（NADase）活性的 TIR 蛋白。由于 SARM1 在細胞死亡中的作用，其激活受到嚴格控制。作為 SARM1 的底物，高濃度的 NAD+ 會抑制 SARM1 的激活，這被認為是在細胞環境中 SARM1 自我抑制的一種機制。與此同時，NAD+ 前體——煙酰胺單核苷酸（NMN），已被充分證實能夠激活 SARM1。

然而，盡管進行了深入的研究，但激活 SARM1 的確切機制，目前仍不完全清楚。

值得注意的是，SARM1 蛋白的結構表明，線性化合物（例如雙鏈 DNA）有可能激活 SARM1。SARM1 有三個結構域組成——ARM、SAM 和 TIR，SARM1 以八聚體環的形式排列。SAM 結構域介導 SARM1 形成八聚體，而 ARM 結構域則環繞在 SAM 結構域環上。SARM1 的催化位點跨越兩個相鄰的 TIR 結構域；因此，TIR 結構域的寡聚化對于 SARM1 的激活至關重要。

在非活性狀態下，TIR 結構域嵌入在 ARM 結構域之間，導致 SARM1 失活。NAD+ 與 ARM 結構域結合并促進其形成，從而阻止 SARM1 激活，導致 SARM1 自抑制。NMN 直接與 NAD+ 競爭結合 SARM1 的自抑制 ARM 結構域，從而激活 SARM1。

處于激活狀態時，TIR 結構域會以 2×4 個 TIR 結構域的組合形式八聚化，從而使跨越兩個相鄰 TIR 結構域的催化位點能夠降解 NAD+。SARM1 這種獨特的活化態結構表明，線性化合物有可能激活 SARM1。

在這項研究中，我們表明雙鏈 DNA（dsDNA）以序列無關且長度依賴的方式結合并激活 SARM1 來切割 NAD+。SARM1 通過 TIR 結構域結合雙鏈 DNA，TIR 結構域中的堿性殘基有助于雙鏈 DNA 的結合。來自 DNA 轉染或化療治療的胞質雙鏈 DNA 與 SARM1 共定位，并激活 SARM1 促進 NAD+降解和細胞死亡。此外，敲除 SARM1 可阻止小鼠的細胞內凝固性壞死（CIN）。這些結果揭示了 SARM1 是一種 DNA 傳感器，可引發 NAD+降解和細胞死亡，這可能成為治療干預的目標。

研究團隊進一步發現，SARM1 能夠感知雙鏈 DNA（dsDNA）從而促進細胞死亡。

具體來說，雙鏈 DNA（dsDNA）能夠以不依賴序列的方式結合并激活 SARM1 以降解 NAD+，SARM1 通過 TIR 結構域與 dsDNA 結合，且 TIR 結構域中的賴氨酸殘基有助于 dsDNA 的結合。

在細胞環境中，dsDNA 轉染或化療治療產生的胞質 dsDNA，與 SARM1 共定位，并激活 SARM1，從而引發 NAD+ 降解和細胞死亡，而敲除 SARM1 基因，或突變其與 DNA 結合的氨基酸殘基，可消除這種現象。研究團隊進一步證實，在小鼠中，敲除 SARM1 基因，能夠阻斷化療引起的神經病變（CIN）。

該研究的核心發現：

• dsDNA 激活 SARM1 從而降解 NAD+；

• SARM1 通過其 TIR 結構域與 dsDNA 結合；

• SARM1 感知胞質 dsDNA 從而引發 NAD+ 降解和細胞死亡；

• SARM1 基因敲除可阻斷化療引起的神經病變（CIN）。

總的來說，這些研究結果首次明確了 SARM1 是一種 DNA 免疫傳感器，揭示了免疫識別新機制，表明了 SARM1 可作為癌癥等疾病的治療干預的潛在新靶點。

2024 年 5 月 21 日，大連醫科大學附屬第二醫院/藥學院馬曉馳、王超團隊等在國際頂尖學術期刊Cell發表了題為：A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases 的研究論文。

腸道真菌是人體健康的重要組成部分，但由于缺乏參考基因組，其功能和代謝潛力尚未得到充分闡明。為了填補這一空白，該研究提出了“可培養腸道真菌”（CGF）目錄，其中包括從健康個體糞便中提取的 760 個真菌基因組。涵蓋了 48 個科和 206 個物種，其中 69 種是之前未被識別的真菌物種。該研究還探索了這些 CGF 物種的功能和代謝特性，并利用該目錄分析了來自中國和非中國人群的逾 1.1 萬份糞便宏基因組，以構建腸道微生態的系統發育圖譜。

此外，該研究還識別出腸道微生態中與常見疾病相關的顯著變化，并通過動物實驗驗證了真菌標志物與炎癥性腸?。↖BD）之間的關聯。這些資源和發現極大地豐富了我們對人類腸道微生態的生物學多樣性和疾病相關性的理解。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01126-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00469-0