上海藥物所×臨港實驗室合作發表Cell論文：基于結構發現新型抗抑郁小分子

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

去甲腎上腺素轉運體（NET）在突觸神經傳遞中發揮著關鍵作用，并與重度抑郁癥和注意力缺陷/多動障礙（ADHD）有關，然而，我們對其別構、構象選擇性調控機制的理解仍然有限，而 這對于開發靶向治療藥物至關重要。

2025 年 10 月 24 日，臨港實驗室蔣軼研究員團隊聯合中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、楊德華研究員團隊及臨港實驗室王震研究員團隊（張衡、章天煒、王鼎言、代安濤、毛建航偉論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Unveiling conformation-selectivity regulation of the norepinephrine transporter 的研究論文。

該研究鑒定了去甲腎上腺素轉運體（Norepinephrine Transporter，NET）內向開放構象特異性變構位點，提出了靶向該構象的抑制劑識別新機制——“瓣膜模型”。

基于該模型，研究團隊采用“干–濕”結合的研究策略，發現了具有體內外抗抑郁活性的小分子——F3288-0031，并通過結構藥理學手段闡明了其結合模式。該成果為理解 NET 及其他單胺類轉運體的配體調控機制奠定了重要的結構基礎，也為開發靶向單胺轉運體的抗抑郁等神經精神疾病藥物提供了新思路。

在這項最新研究中，研究團隊通過冷凍電鏡分別解析了人源 NET 與抗抑郁藥物左米那普侖（levomilnacipran）、維拉佐酮（vilazodone）以及與多巴胺轉運體雙重再攝取抑制劑伐諾司林（vanoxerine）的復合物結構，分辨率達 2.44–2.52 ?。結果顯示，三種復合物中 NET 均呈現內向開放構象，進而確定了一個此前未被定義的變構位點，該位點能夠實現構象選擇性調控。

基于上述發現，研究團隊提出了 NET 抑制劑識別的“瓣膜模型”——NET 內向開放空腔中的兩個關鍵苯丙氨酸殘基 F72 和 F329 如同“心臟瓣膜”，將內向開放空腔分隔為內室與外室兩個非對稱區域，從而決定了 NET 與不同抑制劑的結合特異性。這些發現為理性藥物設計提供了新的理論框架。

基于上述結構洞察，研究團隊對包含超過 52 萬種小分子的化合物庫進行了針對 NET 內向開放構象的虛擬篩選，確定了一組具有強效 NET 抑制活性的小分子抑制劑，其中化合物F3288-0031在體外和體內實驗中表現出 NET 抑制活性和抗抑郁樣效果。

此外，研究團隊對這種構象選擇性位點上抑制劑占據情況的結構鑒定，為有針對性的治療干預確立了一個機制框架。

該研究的核心發現：

• 確定了與三種抑制劑結合的內向開放 NET 的冷凍電鏡結構；

• 發現并表征了內向開放 NET 的特異性變構位點；

• 虛擬篩選發現構象選擇性抗抑郁抑制劑；

• 抑制劑結合符合一種“瓣膜模型”，該模型可指導藥物設計。

總的來說，這些發現推進了我們對去甲腎上腺素轉運體（NET）別構調節的理解，為開發靶向 NET 內向開放構象的下一代抗抑郁藥物以治療神經精神疾病提供了結構指導框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01131-6