上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
WDR5是 SET1/MLL 復合體的一個重要組成部分，該復合體通過組蛋白 H3K4 甲基化來調控基因表達。WDR5 在維持致癌轉錄程序方面發揮著關鍵作用，尤其是在 MLL1 易位白血病中，這使其成為很有前景的治療靶點。
WDR5 與 MLL1 及其他轉錄調控因子之間特征明確的相互作用為開發旨在破壞這些蛋白-蛋白相互作用（PPI）的癌癥治療藥物提供了機會。然而，由于 WDR5 的結合界面復雜，設計有效的抑制劑仍具挑戰性。
2025 年 10 月 23 日，華中師范大學生命科學學院閔金榮教授團隊在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：Therapeutic targeting of WDR5-MLL1 by EMBOW-derived peptides suppresses leukemia progression 的研究論文。
該研究開發了WDR5 內源性微蛋白結合劑（EMBOW） 來源的多肽抑制劑，通過特異性靶向 WDR5-MLL1 抑制白血病進展，且具有低毒性，該研究為利用多肽類藥物靶向 WDR5-MLL1 蛋白質相互作用提供了結構框架，也為白血病的表觀遺傳治療開發開辟了新途徑。
在這項最新研究中，研究團隊利用一種微蛋白——WDR5 內源性微蛋白結合劑（endogenous microprotein binder of WDR5，簡稱為EMBOW），開發出了特異性靶向 WDR5 的多肽抑制劑。
通過結構分析表明，EMBOW主要與 WDR5 的 WIN 位點結合，涉及 EMBOW N 端的一個此前未被表征的結合基序（MRTEPR）。研究團隊對 EMBOW 來源的多肽進行了結構優化，其中多肽 Ac7 對 WDR5 表現出納摩爾級的高親和力（
Kd = 9.17 ± 4.01 nM）。Ac7 能夠抑制白血病細胞的生長，并在異種移植白血病小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤效果，且毒性低。
該研究的核心突破：
闡明了 EMBOW 與 MLL1 競爭結合 WDR5 的結構基礎；
展示了 EMBOW 抑制 MLL1 復合物活性及白血病增殖；
確定了 EMBOW 來源多肽 Ac7 以納摩爾級親和力與 WDR5 結合；
證明了 Ac7 在體外和體內均具有顯著的抗白血病作用。
這項研究為利用多肽類藥物靶向 WDR5-MLL1 蛋白質相互作用提供了結構框架，為白血病的表觀遺傳治療開發開辟了新途徑。這項研究突顯了多肽模擬物有效干擾表觀遺傳調控因子相互作用的潛力，并強調了源自微蛋白的抑制劑作為抗癌療法的前景。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00307-1
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