OY TALK｜孟志強教授攜手王鵬教授和朱衛平教授縱論免疫之道：O+Y雙免擎畫肝癌治療新篇

*僅供醫學專業人士閱讀參考

同聚學術之光，共論O+Y雙免新征程，掀開肝癌精準治療的新未來。

2025年3月25日，歐狄沃（納武利尤單抗注射液）+逸沃（伊匹木單抗注射液）雙免聯合療法獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準新增適應癥，適用于不可切除或晚期肝細胞癌（HCC）成人患者的一線治療。此次獲批是基于CheckMate 9DW研究結果，O+Y成為目前*唯一獲批用于不可切除或晚期HCC一線治療的雙免聯合方案，標志著中國肝癌治療正式邁入雙免治療新時代！

值此契機，醫學界腫瘤頻道策劃了《OY TALK》圓桌系列訪談，邀請肝癌領域諸多權威專家與臨床一線醫生，圍繞雙免治療在肝癌一線治療進展的議題展開深度對話。在本期的圓桌中，我們邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院孟志強教授擔任圓桌主持人，與復旦大學附屬中山醫院王鵬教授及復旦大學附屬腫瘤醫院朱衛平教授共話前沿，共探肝癌治療新格局。

免疫之勢，重塑格局：肝癌治療的系統化與精準化新篇章

孟志強教授

隨著對肝癌免疫微環境的深入研究以及免疫治療機制的不斷拓展，晚期肝癌一線治療模式經歷了從靶向治療到靶免聯合，再到雙免方案的持續演進，顯著推動了系統治療格局的更新與優化。同時，一系列聚焦靶免聯合局部治療的研究，如TALENTACE、EMERALD-1、LEAP-012等臨床試驗，為肝癌綜合治療帶來了新的思路與探索方向，也促使臨床對于系統治療與局部治療協同效應的認識進一步深化。在此背景下，如何看待免疫治療在肝癌領域中的最新進展及其臨床應用現狀？此外，針對靶免聯合局部治療的策略，以及未來雙免聯合局部治療的潛在價值與發展前景有什么看法？

王鵬

教授

近年來，免疫治療在肝癌領域取得了突破性的臨床進展，尤其是針對 PD-1 / PD-L1 和 CTLA-4的免疫檢查點抑制劑（ICIs），這得益于對肝癌免疫微環境的深入理解和新型免疫治療策略的創新發展。肝癌的治療方法主要根據患者的疾病階段進行選擇，晚期肝癌主要采用系統性治療，包括靶向治療和ICIs。肝癌一線治療從過去的靶向治療到靶免聯合方案：①2008年索拉非尼開啟HCC靶向治療的新階段，成為一線標準治療。②歷經多年，侖伐替尼問世，已逐步替代索拉非尼成為標準一線治療。③多個大型Ⅲ期RCT研究接連獲得陽性結果，免疫聯合治療方案已成為國內外多個指南推薦的一線治療優選方案。通過現在以免疫為基礎的聯合方案治療后，ORR可提高到30％以上，中位生存期提高到兩年左右[1-3]。

基于CheckMate - 9DW研究[4]成果，O+Y雙免方案相繼在歐洲、中國和美國獲批晚期或不可切除HCC一線治療，成為中國目前*首個且唯一的雙免方案，也是目前*唯一一個對比兩種標準治療藥物（索拉非尼和侖伐替尼）取得陽性結果的Ⅲ期研究，標志著中國HCC正式步入雙免時代。近年來，隨著系統治療的進展，以TACE為基礎聯合靶向及免疫治療（靶免治療）的模式已展現出令人鼓舞的臨床前景。多項臨床研究，包括TALENTACE、EMERALD-1及LEAP-012等，均證實了在中期肝癌患者中，TACE聯合系統治療可顯著改善無進展生存期（PFS），并有望最終轉化為遠期總生存期的提升。

從機制層面分析，局部治療與系統治療的協同作用可能源于局部治療誘導大量腫瘤抗原釋放，進而在免疫治療的協同作用下激活系統性抗腫瘤免疫應答。這一機制不僅為中晚期肝癌患者提供了新的治療思路，也為局部聯合系統治療在晚期甚至伴有遠處轉移的肝癌患者中的應用奠定了理論基礎。因此，在免疫治療不斷發展的背景下，探索局部治療聯合免疫檢查點抑制劑在更廣泛肝癌人群中的療效，成為未來重要的研究方向。在免疫聯合策略中，以O+Y為代表的雙免疫治療方案顯示出獨特的免疫激活潛力。目前認為，PD-1抑制劑主要通過逆轉T細胞耗竭狀態、恢復其效應功能發揮作用；而CTLA-4抑制劑則具有雙重機制：一方面促進T細胞在淋巴結中的活化，另一方面可能通過調節調節性T細胞（Treg）功能，削弱其在腫瘤微環境中的免疫抑制作用。因此，PD-1與CTLA-4抑制劑的聯合，不僅從不同環節增強抗腫瘤免疫應答，也代表了免疫檢查點抑制劑聯合治療的重要發展方向。展望未來，以O+Y為基礎的雙免疫治療聯合局部干預策略，有望進一步拓展肝癌治療的獲益人群，為不同階段的患者提供更為個體化、系統化的治療選擇。這一方向的深入探索將具有重要的臨床與轉化價值。

快速、深度、持久：O+Y雙免方案為晚期肝癌開辟生存新天地

孟志強教授

從靶向治療到靶免聯合，再到雙免方案和靶免聯合局部方案的臨床突破，充分展現了肝癌系統治療格局的持續演進。請談談O+Y雙免方案在晚期肝細胞癌（HCC）一線治療中所體現的獨特優勢，以及其獲批對中國晚期肝癌診療格局可能產生哪些深遠影響？

衛平教授

從高效縮瘤的方面來看，首先，O + Y方案起效速度快，中位TTR（治療至緩解時間）僅為2.2個月，3個周期起效，且ORR達到36%，CR為7%。這種快速縮瘤為后續治療搶占了先機，為部分原本不可切除的肝癌患者創造了手術切除等后續治療的機會。其次，O + Y方案的緩解深，在靶病灶可評估的患者中，有37%的患者腫瘤縮小一半以上，是對照組TKI的4倍。這種顯著的腫瘤負荷降低，不僅降低了后續治療的難度，還為患者的長期生存奠定了基礎。最后，O+Y方案的緩解時間持久，中位DoR為30.4個月，是對照組的近3倍，這種持久的獲益體現了免疫治療的長拖尾效應，有望改善患者癥狀、提高生活質量，并為進一步治療創造條件。此外，O+Y方案的廣泛適用人群也值得關注，其生存獲益在亞洲與非亞洲患者、不同病因（乙肝 / 丙肝 / 酒精性）的患者中均保持一致，這說明O + Y方案對于不同地區、不同病因的晚期HCC患者都具有普遍的適用性和有效性。

從系統性治療方案看，O+Y方案在晚期肝癌一線治療中的優勢主要體現在為患者帶來顯著的生存獲益以及優化一線治療方案方面。首先，O+Y方案組的中位OS達到23.7個月，相較于對照組的20.6個月顯著延長，降低了21%的死亡風險（HR = 0.79）。3年OS率達到38%，即38%的患者接受O+Y治療3年后仍存活；對于應答（PR/CR）患者中，中位OS有望突破4年。這種長期生存優勢為患者帶來了更多生存希望。其次，O+Y方案的獲批打破了傳統治療瓶頸。過去十年，索拉非尼、侖伐替尼等靶向藥雖是晚期HCC一線治療基石，但療效有待進一步提升。基于CheckMate - 9DW研究結果，O+Y方案成為中國目前唯一獲批HCC的雙免治療方案，為晚期肝癌的一線治療增添了新的力量，豐富了治療手段。同時，O+Y方案的獲批也推動了精準治療的發展，促使臨床醫生更加關注患者的個體特征和疾病狀態，如肝功能、腫瘤負荷、體能狀態等，從而實現精準治療。尤其是對于肝功能良好（Child - Pugh A級）、體能狀態良好（PS評分0 - 1分）且腫瘤負荷高、需快速縮瘤的患者，O+Y方案可作為優選，提高了治療的針對性和有效性。

療效與安全并行：雙免治療的獲益平衡之道

孟志強教授

從高效縮瘤到顯著延長生存期，O+Y方案無疑為晚期肝癌患者帶來了新的希望。然而，任何治療方案在追求療效的同時，都離不開對安全性的考量。O+Y方案在HCC一線治療中展現出的不良反應類型與既往以免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合治療相比未觀察到新的安全性信號，且嚴重免疫相關不良反應（IMAE）發生率相對較低。那么，我們應該如何看待雙免方案不良反應的發生？在實際應用中，又該如何在最大化治療獲益的同時，平衡療效與安全性？

衛平教授

面對雙免治療的不良反應，我們應以客觀、全面的視角審視其風險與獲益。任何具有明確療效的治療手段均可能伴隨一定風險，關鍵在于其是否可預測、可管理。臨床研究顯示，O+Y聯合治療后續以單藥O維持，在顯著提升療效的同時，3/4級治療相關不良事件（TRAE）的發生率（41%）與對照TKI單藥（42%）基本相當，停藥率亦較低。該方案常見的免疫相關不良反應（如肝炎、結腸炎）大多對糖皮質激素等藥物敏感，具備較好的控制和逆轉性，并且出血、心血管事件等嚴重毒性發生率較低。從反應特點來看，雙免的不良反應譜與單免類似，但更早發生、略高發生率，因此通過早監測、早識別和規范化管理，完全可以實現安全可控的臨床應用。

在不良反應的管理策略上，關鍵在于“治前精準評估＋治中動態監測”。治療前需充分評估患者病史、肝功能、體能狀態及腫瘤負荷等，甄別適合接受雙免的人群，對于自身免疫性疾病活動期、肝功能嚴重受損、高齡體弱的患者使用雙免治療，需要密切監測免疫毒性。治療前還需與患者及家屬充分溝通，告知可能出現的不良反應及干預手段，建立良好的依從性和監測意識。治療過程中應定期進行臨床及實驗室檢查，重點關注肝臟、內分泌、胃腸道和皮膚等免疫相關毒性，做到早識別、早干預，根據反應分級合理使用激素及免疫抑制劑，并靈活決策是否延遲、恢復或停止治療，以確保治療安全推進。

在平衡療效與安全性時，精準選擇獲益人群尤為重要。對于腫瘤負荷較低、肝功能儲備良好（如Child-Pugh A）、體能狀態佳（PS 0–1）的患者，雙免治療不僅可帶來更高的緩解率，也有望實現長期生存；但對免疫系統本身存在問題、肝功能嚴重受損或高齡體弱的患者，應慎重使用并加強監測。在治療過程中，尤其要注意早期識別免疫性肝炎、肺炎等關鍵不良反應，出現后盡快干預，避免病情進展。通過前期嚴格篩選、全程動態監測和及時規范處理，我們有望在保證安全的前提下最大化雙免治療的獲益范圍，使更多患者受益。

解除免疫剎車，激活抗腫瘤潛能：O+Y雙免方案的機制與臨床轉化

孟志強教授

在療效不斷提升的同時，如何科學應對免疫相關不良反應，已成為實現治療價值最大化的關鍵。規范的患者篩選、前瞻性的風險評估以及及時的監測與干預措施，是確保治療順利推進、實現療效與安全并重的重要保障。從機制層面來看，O+Y雙免方案能夠展現出更強的抗腫瘤活性，源于兩種藥物在免疫調控中的協同作用。值得關注的是，2025年諾貝爾生理學或醫學獎將聚光燈投向了Treg細胞，這一成果充分肯定了Treg在免疫調控和疾病治療中的核心地位，也進一步印證了調控Treg活性在抗腫瘤免疫中的重要意義。在此背景下，結合此次諾獎所釋放的科學信號，以及O+Y方案的作用機制，談談新方案如何更高效地實現臨床轉化與落地？

王鵬

教授

2025年諾貝爾生理學或醫學獎將聚焦于“外周免疫耐受”機制研究的重大突破，三位獲獎科學家的工作深刻揭示了調節性T細胞（Treg細胞）在維持免疫穩態中的核心作用。其科學意義在于，免疫系統的健康關鍵不在于單純“增強免疫”，而在于維持免疫反應的“平衡”。Treg細胞正是這一平衡的“剎車”，能夠抑制過度活躍的免疫反應，防止免疫系統攻擊自身組織。基于這一科學信號，Y藥的作用機制與之高度契合。作為CTLA-4抑制劑，Y藥通過阻斷CTLA-4分子，不僅促進初始T細胞的激活與增殖，更重要的是削弱Treg細胞的免疫抑制功能，甚至能夠清除腫瘤組織內浸潤的Treg細胞，相當于解除腫瘤微環境中的“免疫剎車”，從而顯著增強機體的抗腫瘤免疫活性。

在肝癌治療領域，Y藥與O藥組成的雙免疫組合已展現出廣闊的臨床前景。2025年3月，該組合療法正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于不可切除或晚期肝細胞癌（HCC）成人患者的一線治療，成為中國首個、也是目前唯一獲批用于該適應癥的雙免疫療法。其批準基于Ⅲ期CheckMate-9DW研究的積極結果，標志著中國HCC正式進入“雙免時代”。展望未來，PD-1抑制劑聯合抗血管生成治療與PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑（O+Y方案）這兩種策略，在機制上既有重疊，又各有側重。基于它們不同的作用機制，未來通過精準生物標志物篩選“O+Y”雙免治療的優勢人群，是完全可行且重要的研究方向，有望為特定肝癌患者提供更具針對性的有效治療。

總結

孟志強教授

通過今天的討論，我們系統回顧了晚期肝細胞癌發展歷程，并系統性對O+Y方案的特點進行了進一步學習與思考。O+Y雙免疫治療的獲批上市，為晚期肝癌一線系統治療提供了又一種重要選擇，使我們在治療策略上擁有更大的靈活性與空間。

目前，多種系統治療方案已相繼獲批用于晚期肝癌的治療，但不同方案在作用機制、臨床療效及安全性方面各具特點。隨著這些新方案在臨床中的廣泛應用與真實世界數據的積累，我們對其優勢人群的認識也將不斷深化。未來，如何基于生物標志物、免疫微環境特征及患者個體差異，更精準地識別最適合特定免疫方案的人群，將成為提升療效與保障安全性的關鍵方向。相信隨著研究的深入和經驗的積累，雙免疫治療將在肝癌系統治療領域發揮越來越重要的作用，更好地造福廣大肝癌患者。

*截至2025年10月24日

專家簡介

孟志強 教授

• 中國抗癌協會腫瘤消融專業委員會 主任委員
  

• 復旦大學附屬腫瘤醫院 微創治療中心主任
  

• 膽道腫瘤診治中心副主任、美國M.D.Anderson腫瘤中心兼職教授
  

• 上海市領軍人才、上海市創新團隊牽頭人、國家重點研發計劃首席科學家
  

• 發表論文200余篇，他引超過10,000余次， H-index：53。主持臨床研究50余項。
  

• 獲得國自然重點、NIH-R01等項目10余項，上海市科技進步一等獎，教育部科技進步二等獎
  

• CSCO腫瘤消融治療專家委員會 前任主任委員
  

• CSCO放射介入治療專家委員會 副主任委員

• 中國醫師協會介入分會 常委
  

• CSCO肝癌專家委員會常委
  

• 中華醫學會肝病專業委員會肝癌學組 委員
  

• 上海抗癌協會腫瘤消融治療專業委員會 主任委員
  

• 上海醫學會腫瘤介入治療專業委員會 副主任委員
  

• 上海醫師協會介入分會 副會長
  

• 中國CSCO理事、上海市抗癌協會 常務理事
  

• 《JCRT》副主編，《Hepatoma》、《臨床腫瘤》、《腫瘤》雜志編委

專家簡介

王鵬 教授

• 主任醫師，博士生導師

• 復旦大學附屬中山醫院
  

• 肝膽腫瘤內科主任
  

• 主攻肝臟、膽道腫瘤微創介入治療，聚焦局部消融在腫瘤免疫微環境重塑及免疫增敏中的作用研究
  

• 以通訊在

  Cell、Gastroenterology、Gut

  等發表論著20余篇

• 國家杰出青年科學基金(2020)
  

• 國家優秀青年科學基金 (2016)
  

• 教育部青年“長江學者”(2017)
  

• 國家“萬人計劃”青年拔尖人才 (2015)
  

• 上海市優秀學術帶頭人(2019)
  

• 復旦大學“臨床名醫工程”入選者(2021)
  

• CSCO腫瘤消融治療專委會，副主任委員

專家簡介

朱衛平 教授

• 醫學博士，主任醫師，復旦腫瘤福建醫院肝癌診療中心常務副主任，碩士研究生導師，國家公派日本東大附屬病院訪問學者。
  

• 國際肝膽胰協會中國分會轉移性肝癌專委會常委，國際肝膽胰協會中國分會肝膽胰外科ERAS專委會委員，中國抗癌協會加速康復腫瘤外科專業委員會委員，中國老年醫學研究會肝癌專業委員會委員，上海市抗癌協會肝膽腫瘤綜合治療委員會委員，上海市抗癌協會腫瘤心理學專業委員會委員。
  

• 擅長原發性及轉移性肝臟腫瘤的綜合治療，具有豐富的肝臟外科手術經驗，包括肝段切除、半肝切除，復發后再切除、膽管癌根治術及腹腔鏡肝切除等微創技術。
  

• 主持包括國家自然科學基金面上項目、科技部國際重大研發項目合作課題、上海市自然科學基金面上項目、上海市衛計委青年及面上等各級科研基金。

參考文獻：

[1]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.

[2]Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

[3]Arndt Vogel et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. JCO 42, 4110-4110(2024).

[4]Masatoshi Kudo, Thomas Yau, Thomas Decaens, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): CheckMate 9DW expanded analyses. JCO 43, 520-520(2025).

Document Number: 7356-CN-2500149

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。