致敬時代 | 五年生存率躍升6倍，多款新型抗癌藥為這類患者點亮希望

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

急性髓系白血病（AML）是成年人中最常見的白血病類型之一，多發于60歲及以上的人群，但也可能累及年輕人和兒童。據流行病學統計，2021年全球新發AML病例數超14萬例。AML病情發展迅猛，如果不及時接受治療，患者可能在幾周到幾個月內就發展為重癥并死亡。

面對這一高危疾病，AML的治療策略近年來取得顯著進展。除傳統化療、放療及造血干細胞移植外，靶向藥物、免疫療法、細胞治療及抗體偶聯藥物（ADC）等新型治療方式逐步應用于臨床，推動療效不斷提升。數據顯示，過去幾十年間，AML患者的5年生存率已從1975年的5.4%提升至2017年的33.7%，增長近6倍。在推動AML治療革新的進程中，藥明康德依托25年的行業深耕，不僅見證了AML治療藥物從實驗室走向臨床轉化應用的突破歷程，同時憑借其獨特的CRDMO業務模式，助力全球合作伙伴加速包括AML在內的多種疾病創新療法的研發進程，為全球患者帶來更多治愈希望。

從“膿血”疑云到解密白血病細胞的200年之路

AML的認知經歷了兩個世紀的探索。19世紀初，醫學文獻中已零星記載了一類血液異常病例：患者常伴發熱、虛弱、肝脾腫大，血液外觀呈乳糜狀或膿血樣。當時雖未精準歸類，但這些現象已提示存在一種獨特血液疾病。

1845年，顯微鏡技術帶來了關鍵突破。英國醫生約翰·休斯·貝內特（John Hughes Bennett）報道了首例白血病病例：一名28歲男性患者脾肝顯著腫大，血管內充斥乳白色膿液樣物質。顯微鏡下，他觀察到患者血液中布滿無色球體（白細胞），與凝固的纖維蛋白絲交織，并由此提出“白血球增多癥（leucocythemia）”的概念，首次明確該病為原發性全身性血液疾病，而非感染引發的繼發表現。

▲貝內特所繪制的白血病患者血液中的無色球體（圖片來源：參考資料[7]）

貝內特的研究迅速引發學界關注。同年，德國病理學家魯道夫·菲爾紹（Rudolf Virchow）也報道了類似病例。他通過系統分析發現，患者體內白細胞異常增殖會抑制紅細胞生成，進而指出：白細胞增多是疾病的本質特征，而非膿液形成所致。1847年，菲爾紹正式將這類疾病命名為“白血病（leuk?mie）”，并嘗試將其分為脾源性和淋巴性兩大類——雖然這一分類尚不精確，卻為現代白血病分型奠定了基礎。

19世紀下半葉，隨著病例積累，白血病逐漸被確認為獨立疾病實體，臨床與病理學研究的深入，也為探索其本質創造了條件。

1870年代，德國醫學家保羅·埃利希（Paul Ehrlich）改進了血細胞染色技術，使血細胞結構清晰可見，進而首次識別出“原始細胞”——即未成熟的血細胞前體（現代醫學中的造血干細胞）。埃利希還提出根據病程快慢和細胞成熟度，將白血病分為急性、慢性兩大類：急性白血病以未成熟原始細胞大量增殖、病情進展迅速為特征；慢性白血病則由相對成熟但功能異常的細胞增殖主導，進展緩慢。這一分類框架逐步演化為現代白血病四大亞型：AML、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）。

從19世紀對“膿血”現象的誤解，到埃利希時代對白血病細胞分化特征的精準界定，人類對AML的認識已從宏觀深入微觀。這些歷史積累不僅奠定了現代血液學的基礎，更為后續AML分子機制研究與靶向治療的開發提供了不可或缺的科學前提。

化療筑基，靶向療法為特殊患者群體破局

數十年來，AML的治療策略經歷了從傳統化療到精準靶向治療的演進。以阿糖胞苷聯合蒽環類藥物（如柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素、伊達比星）的“7+3方案”為代表的強化誘導化療，曾長期作為年輕、體健且攜帶良好風險特征AML患者的基礎治療方案，使部分患者獲得長期緩解。然而，AML多發于老年人群，多數患者年齡超過65歲，常因合并癥、高危遺傳學異常及對強化化療耐受差等因素，臨床預后不佳。針對不適合強化化療的患者，去甲基化藥物如阿扎胞苷的應用顯著改善了患者的生存結局。

時至今日，傳統化療藥物仍構成AML治療的重要支撐，除“7+3”方案常用藥物外，還包括克拉屈濱、氟達拉濱、米托蒽醌、依托泊苷、羥基脲、皮質類固醇（如潑尼松或地塞米松）、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤（6-MP）、地西他濱。隨著脂質體遞送系統的進步，復方制劑如Vyxeos（柔紅霉素/阿糖胞苷脂質體）也進一步優化了傳統AML治療藥物的治療指數。

圖片來源：123RF

近年來，針對癌細胞特定分子組分的靶向藥物迅速發展，顯著改變了AML的治療格局。靶向藥物通過特異性抑制白血病細胞的異常信號通路或分子標志，不僅為復發/難治性AML提供了新選擇，也逐漸進入一線治療，為老年及不耐受化療的脆弱患者群體帶來了希望。

從4000個化合物中篩出的希望，開啟AML靶向治療新篇

在眾多分子靶點中，

FLT3

基因突變尤為關鍵。FLT3是一種受體酪氨酸激酶，調控造血干細胞的增殖、分化與存活。其突變可促進白血病細胞無限增殖并抑制凋亡，特別是

FLT3

-ITD突變，與AML預后不良密切相關。隨著機制研究的深入，FLT3被確立為AML治療的重要靶點。

FLT3抑制劑的研發起步于約翰斯·霍普金斯大學唐納德·斯莫爾（Donald Small）博士團隊。上世紀90年代，斯莫爾博士克隆出了首個人類

FLT3

基因并揭示了其在AML中的致病作用。由于當時缺乏高通量篩選工具，研究團隊利用96孔板手動篩選了4000余種化合物，最終發現CEP-701（lestaurtinib）為潛在FLT3抑制劑。隨后，通過實驗室和動物模型驗證，并構建FLT3活性檢測方法，研究人員進一步明確了其作用機制。臨床研究顯示，CEP-701可清除AML患者外周血中的白血病細胞，在部分患者體內甚至還能清除白血病細胞的發源地——骨髓中的白血病細胞。但這種療效是暫時的，且存在藥物與血漿蛋白結合過強等缺陷，最終限制了其應用。

基于斯莫爾博士團隊的發現以及其他研究成果，新一代的FLT3抑制劑逐步克服了這些局限性。數年后，研究者意外發現多激酶抑制劑Rydapt（midostaurin，米哚妥林）竟是一種強效FLT3抑制劑。該藥物最初作為PKC抑制劑開發，在實體瘤模型中展現出抗增殖活性。體外實驗表明，米哚妥林可在極低濃度下抑制FLT3-ITD陽性小鼠原B細胞株增殖，并通過誘導凋亡和阻滯細胞周期發揮作用。在動物模型中，其口服治療顯著改善了移植FLT3-ITD骨髓小鼠（模擬AML模型）的生存。由于該藥物的安全劑量已在其他疾病患者中確立，研究人員迅速將其應用于AML臨床試驗。

在早期單藥研究中，米哚妥林雖能降低外周血原始細胞計數，但完全緩解率有限，引發了對其療效的質疑。然而，聯合治療方案改變了這一局面：米哚妥林與標準化療聯合使用，顯著提高了AML患者的治療結局。最終，2017年，美國FDA批準米哚妥林聯合標準阿糖胞苷+柔紅霉素誘導治療及阿糖胞苷鞏固治療，用于FLT3突變陽性的成人AML患者。

圖片來源：123RF

米哚妥林的成功標志著AML靶向治療的開端，也推動了更多高效、選擇性更強的FLT3抑制劑相繼問世。其中，Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）于2018年獲FDA批準，用于復發/難治性

FLT3

突變AML；2023年，Vanflyta（quizartinib）也獲得FDA批準，可聯合化療用于新確診

FLT3

-ITD陽性AML成人患者，并在鞏固化療后可作為維持治療單藥使用。

不殺死癌細胞也能治病的抗癌藥

在AML研究的另一條路徑上，科學家的目光逐漸轉向了癌細胞代謝。2009年，基因測序揭示了一個意外的發現：異檸檬酸脫氫酶（

IDH

）基因在部分AML患者中發生突變。最初，這一結果讓研究者頗感困惑，畢竟，IDH是糖代謝和三羧酸循環中的關鍵酶，長期以來并未被視為典型的癌基因。

然而，深入研究揭示了謎底。

IDH

突變改變了細胞代謝的走向：原本應生成α-酮戊二酸（a-KG）的反應被打斷，反而觸發了其“逆向反應”，產生異常代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）。2-HG的大量積累抑制了a-KG依賴性酶的活性，導致DNA甲基化紊亂和基因表達失調，由此使癌基因被激活、抑癌基因沉默。更為重要的是，這一代謝異常阻礙了造血細胞的正常分化，迫使其停留在“幼稚”的狀態，從而推動白血病的發生與進展。研究者同時發現，在星形細胞瘤、膠質母細胞瘤等多種腫瘤中也存在

IDH1/2

突變，凸顯了其在腫瘤發生中的普遍性作用，高水平的2-HG更是與AML的不良預后相關。

由此，一個全新的治療設想浮現：如果能夠抑制突變IDH的功能，讓分化阻滯解除，使白血病細胞重新分化為成熟血細胞，疾病或許就能被逆轉。這一理念不同于“直接殺死癌細胞”的傳統模式，而是采用了“誘導分化”的全新思路。

帶著這一希望，醫藥界紛紛針對IDH靶點開展研發工作。經過多年探索，IDH2抑制劑Idhifa（enasidenib）率先問世，并于2017年獲得FDA批準，用于治療IDH2突變的復發/難治性AML。隨后，IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib，艾伏尼布）在2018年被FDA批準用于

IDH1

突變的復發/難治性AML；2019年，其適應癥擴展至一線治療——適用于≥75歲或因合并癥無法耐受強化化療的AML患者。2022年，FDA進一步批準艾伏尼布聯合阿扎胞苷用于高齡（≥75歲）或其他不適合強化治療的新確診AML患者，顯著拓寬了受益人群。同年，Rezlidhia（olutasidenib）也獲FDA批準用于治療

IDH1

突變的復發/難治性AML，為患者提供了更多選擇。

與依賴強烈細胞毒性的傳統化療不同，IDH抑制劑的作用機理別具一格：它們并不是直接摧毀癌細胞，而是通過解除分化阻滯，讓“迷途”的白血病細胞回歸正常發育軌跡，重新成為成熟的血細胞。這種“以分化代替殺傷”的新理念，為更多AML患者帶來了與癌癥長期共存甚至逆轉疾病的希望。

多靶點突破，AML治療百花齊放

隨著靶向治療的不斷進展，AML治療領域中多個關鍵靶點逐漸被開發，CD33、BCL-2、Hedgehog信號通路以及menin等靶點相繼迎來突破性藥物，持續推動AML治療模式的革新。

在CD33靶向藥物方面，目前已獲批的藥物包括Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin），其于2017年獲美國FDA批準，用于新確診的CD33陽性AML成人患者，以及2歲及以上的復發/難治性CD33陽性AML兒童和成人患者。

BCL-2抑制劑中，已有Venclexta（venetoclax，維奈克拉）獲批上市。該藥物于2018年獲美國FDA加速批準，與阿扎胞苷/地西他濱或低劑量阿糖胞苷聯合，用于≥75歲或因合并癥無法接受強化化療的AML患者一線治療。

在Hedgehog信號通路抑制劑方面，Daurismo（glasdegib）于2018年獲FDA批準，可聯合低劑量阿糖胞苷用于≥75歲或因合并癥不適合強化化療的新確診AML成人患者，進一步拓寬了化療不耐受人群的治療選擇。

圖片來源：123RF

Menin抑制劑及DNA去甲基化藥物組合也取得重要進展：2024年11月，美國FDA批準menin抑制劑Revuforj（revumenib）上市，用于治療成人及≥1歲兒童中攜帶

KMT2A

易位的復發/難治性急性白血病患者；2023年，歐盟委員會批準Inaqovi（地西他濱 + cedazuridine），用于新確診且不適合標準誘導化療的AML成人患者，目前美國FDA已受理該藥物與維奈克拉聯合治療同類患者的申請，預計將于2026年2月做出決定。

在生物制品領域，已有多款藥物用于AML輔助治療：重組人粒細胞集落刺激因子Neutrogin（lenograstim）、Neupogen（filgrastim）在日本獲批，用于縮短AML患者化療后中性粒細胞恢復時間及發熱持續時間；氨肽酶N（APN）抑制劑Bestatin（ubenimex，烏苯美司）上世紀80年代在日本獲批用于AML維持治療；硫鳥嘌呤（tabloid/tioguanine）早在上世紀60年代就獲美國FDA批準，用于AML緩解誘導及鞏固治療；Ceplene（histamine dihydrochloride）在2008年獲EMA批準，與IL-2聯合用于首次緩解期AML成人患者的維持治療。

一體化CRDMO為AML患者帶來曙光

過去25年間，靶向療法、免疫療法和細胞療法等創新治療模式的不斷涌現，持續重塑著血液癌癥的治療格局，讓越來越多患者在延長生命的同時獲得更好的生活質量。而這些療法突破的背后，離不開科研人員對醫學前沿的執著探索，以及產業伙伴間高效協同的支撐。長期以來，藥明康德始終憑借“一體化、端到端”的CRDMO平臺，持續賦能合作伙伴在血液癌癥新藥研發中不斷突破，加速創新成果落地，惠及全球患者。

在AML治療領域，過去25年間，全球監管機構已先后批準了數十款AML創新療法，為長期面臨治療困境的AML患者帶來了新的治療希望。作為創新的賦能者，藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能，助力合作伙伴將這些創新療法帶到全球患者身邊。在25年發展歷程中，藥明康德始終致力于支持全球合作伙伴從藥物研究發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，助力突破性療法加速研發進程。

以血液腫瘤的小分子藥物為例，藥明康德化學服務平臺能支持各種化學藥物的分子形式及類別，滿足從藥物發現到商業化生產各個階段、各個規模的各種物料需求。藥明康德生物學業務平臺作為綜合性的早期發現和轉化生物學賦能平臺，能為包括血液腫瘤在內的多個疾病領域的新藥研發提供從早期發現到臨床研究階段的生物學解決方案。藥明康德測試業務平臺可為包括血液腫瘤在內多個疾病領域的藥物提供全生命周期的一體化研發測試服務及全方位的臨床研究服務，助力合作伙伴的藥物成功申報IND、NDA以及通過核查上市。

隨著對血液腫瘤發病機制理解的持續深化和治療技術的不斷創新，全球血液腫瘤藥物研發正邁向更加精準、高效的新階段。展望未來，藥明康德將繼續秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

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