“靶”控全局：ALK/ROS1肺癌的全程管理之道 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

得益于精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，針對(duì)ALK、ROS1陽性肺癌的靶向藥物不斷迭代發(fā)展，顯著延長了這部分患者群體的生存期，甚至進(jìn)入了慢病化管理的新階段。但治療方案的進(jìn)步，也帶來了一些新的挑戰(zhàn)。例如，面對(duì)不同代際的靶向藥物，患者如何制定合理的治療策略？出現(xiàn)耐藥后，后續(xù)方案應(yīng)如何科學(xué)銜接？更重要的是，隨著生存期的不斷延長，相關(guān)不良反應(yīng)的識(shí)別與規(guī)范處理，以及系統(tǒng)性的長期隨訪策略等內(nèi)容，都成為患者們關(guān)注的焦點(diǎn)。

10月27日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院趙軍教授與錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉曉梅教授，在“靶控全局：ALK/ROS1肺癌的全程管理之道”科普活動(dòng)中，從治療方案的選擇、藥物不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)到復(fù)查策略優(yōu)化等多個(gè)維度，為大家提供了實(shí)用的指導(dǎo)和建議。

共性問題科普

問：針對(duì)ALK與ROS1融合檢測，免疫組化、FISH、PCR、NGS等手段，患者應(yīng)該如何選擇？如果通過免疫組化已經(jīng)提示ALK或ROS1融合，能否當(dāng)作后續(xù)指導(dǎo)用藥的依據(jù)？

趙軍教授：針對(duì)ALK與ROS1融合檢測，目前有免疫組化、FISH、PCR、NGS等多種手段，不同方法各有優(yōu)劣，患者需結(jié)合實(shí)際情況選擇。

從檢測類型來看，單基因檢測一次僅能檢測一個(gè)基因，包括免疫組化、PCR和FISH三種常用方法。免疫組化基于蛋白水平檢測，PCR可用于檢測突變及部分少見融合，F(xiàn)ISH則是融合檢測的重要金標(biāo)準(zhǔn)。多基因檢測以NGS（二代測序）為代表，僅需少量標(biāo)本就能同時(shí)檢測數(shù)百甚至上千個(gè)基因，對(duì)突變檢測的靈敏度較高，但在ALK、ROS1等基因的融合與重排檢測中可能存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于ALK融合檢測，免疫組化是最常用的方法，其經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。在非小細(xì)胞肺癌中，免疫組化檢測 ALK 的靈敏度和特異性表現(xiàn)優(yōu)異，若結(jié)果為陽性，通常可直接作為ALK抑制劑治療的依據(jù)，無需再通過FISH檢測確認(rèn)。需注意的是，小細(xì)胞肺癌中可能出現(xiàn)ALK免疫組化假陽性結(jié)果，此類情況使用ALK抑制劑治療無效。此外，F(xiàn)ISH檢測可能因標(biāo)本質(zhì)量不佳出現(xiàn)假陰性，導(dǎo)致部分ALK融合陽性患者錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)，臨床中也存在 FISH檢測陰性但免疫組化陽性的患者，使用靶向藥物后療效良好。

針對(duì)ROS1融合檢測，可選擇RT-PCR或NGS方法，免疫組化無法起到篩選適合靶向藥物患者的作用。若采用DNA聯(lián)合RNA的雙重檢測模式，能進(jìn)一步提升融合基因的檢出概率。

在選擇檢測方法時(shí)，需優(yōu)先考慮標(biāo)本的質(zhì)量和數(shù)量。若標(biāo)本量有限，又希望同時(shí)獲取多個(gè)基因的檢測結(jié)果，采用多基因檢測方式（如NGS）更為合適，可避免遺漏關(guān)鍵性基因。

問：目前的ALK與ROS1抑制劑發(fā)展到幾代？這些不同代際的藥物之間在作用機(jī)制、療效、適用場景等方面，存在哪些顯著差異？

劉曉梅教授：ALK與ROS1作為肺癌領(lǐng)域的“鉆石突變”，其靶向抑制劑已形成清晰的代際發(fā)展體系。其中ALK抑制劑發(fā)展較為成熟，已迭代至第三代。第一代藥物以克唑替尼為代表，作為開創(chuàng)性靶向藥物，其奠定了ALK突變治療的基礎(chǔ)，但存在明確短板：緩解期較短且易產(chǎn)生耐藥，同時(shí)血腦屏障穿透能力弱，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者控制效果不佳。第二代抑制劑包括阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼及伊魯阿克等，屬于克唑替尼的升級(jí)版本。其作用活性更強(qiáng)，血腦屏障穿透能力顯著提升，可有效控制甚至預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，同時(shí)能克服部分一代藥物耐藥突變，患者緩解持續(xù)時(shí)間可延長至兩年以上，部分可達(dá)三至四年。第三代藥物洛拉替尼憑借更精巧的分子結(jié)構(gòu)，對(duì)前兩代藥物引發(fā)的復(fù)雜耐藥突變均有良好抑制效果，且是目前入腦能力最強(qiáng)的ALK抑制劑，無論一線還是后線治療均表現(xiàn)出優(yōu)異療效。

ROS1抑制劑發(fā)展與ALK抑制劑存在共性，第一代同樣以克唑替尼為基礎(chǔ)用藥，對(duì)ROS1靶點(diǎn)具有明確抑制活性，但也面臨緩解期短、易耐藥及入腦困難的問題。第二代ROS1抑制劑如恩曲替尼、他雷替尼、瑞普替尼等，針對(duì)性解決了一代藥物的核心痛點(diǎn)，不僅對(duì)ROS1靶點(diǎn)的抑制活性顯著增強(qiáng)，更具備出色的血腦屏障穿透能力，能維持較高顱內(nèi)藥物濃度，為腦轉(zhuǎn)移患者或高腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)患者提供了更優(yōu)治療方案。

整體而言，ALK與ROS1抑制劑的代際升級(jí)呈現(xiàn)明確的優(yōu)化邏輯：作用機(jī)制更精準(zhǔn)，耐藥突變覆蓋范圍更廣，療效持續(xù)時(shí)間延長且客觀緩解率提升，同時(shí)血腦屏障穿透能力逐步增強(qiáng)。這種升級(jí)趨勢使得二代、三代藥物無論在一線初治還是后線耐藥治療中，均展現(xiàn)出優(yōu)于一代藥物的臨床價(jià)值。

問：ALK與ROS1具有高度同源性，那么ROS1患者是否可以服用洛拉替尼？療效如何？

劉曉梅教授：ALK與ROS1靶點(diǎn)在氨基酸序列上具有超過80%的高度同源性，因此部分ALK靶向藥物確實(shí)可應(yīng)用于ROS1突變患者，但二者療效也可能存在一定差異。對(duì)于ROS1突變患者，洛拉替尼也可作為治療選擇之一。

問：三代ALK/ROS1抑制劑可以覆蓋更廣的耐藥突變。那么，如果患者在服用一代/二代藥物藥耐藥后，是否必須進(jìn)行基因檢測？還是可以直接更換為最新的三代藥物即可？

劉曉梅教授：基于三代ALK/ROS1抑制劑能夠覆蓋更廣耐藥突變的特性，部分醫(yī)生或患者可能考慮在一/二代藥物耐藥后直接換用三代藥物。然而，我們強(qiáng)烈建議在此情況下必須先進(jìn)行基因檢測，而非直接更換藥物，這是因?yàn)槟退帣C(jī)制具有高度的復(fù)雜性。

目前腫瘤耐藥機(jī)制主要分為兩類：一類是靶內(nèi)耐藥，即ALK或ROS1基因本身發(fā)生新的復(fù)雜突變，此類患者換用三代藥物通常有效；另一類為靶外耐藥，表現(xiàn)為旁路激活或其他信號(hào)通路突變，此類患者若直接使用三代藥物，總體有效率有限，約在40%左右，更適合采用靶向聯(lián)合治療方案。

通過基因檢測明確耐藥類型后，若確認(rèn)為靶內(nèi)耐藥，換用三代藥物可使顱內(nèi)緩解率提升至60%以上。通過基因檢測能精準(zhǔn)識(shí)別耐藥機(jī)制，在治療中“將好鋼用在刀刃上”：對(duì)靶內(nèi)耐藥患者選用三代藥物作為后線方案，對(duì)旁路激活患者則制定聯(lián)合治療策略。這一路徑更為科學(xué)、規(guī)范，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，避免無效用藥，最終為患者爭取更長的生存獲益。

問：基于ALK和ROS1抑制劑的高療效，會(huì)有部分患者在應(yīng)用后，臨床上達(dá)到完全緩解（CR），這部分人群是否可以停藥？或者在MRD的持續(xù)監(jiān)測下停藥？

趙軍教授：對(duì)于接受ALK/ROS1抑制劑治療后達(dá)到完全緩解（CR）的患者，是否可停藥需依據(jù)治療階段和疾病狀態(tài)區(qū)分。若患者接受的是根治性手術(shù)后的輔助靶向治療，按規(guī)范完成療程（如阿來替尼輔助治療兩年）后可停藥。然而，對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期患者，原則上不推薦停藥，除非出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

目前有學(xué)者探索基于微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測的“休假式治療”，即在影像學(xué)顯示病灶完全消失、MRD及腫瘤標(biāo)志物持續(xù)陰性的情況下嘗試停藥。此類研究目前主要集中在EGFR突變?nèi)巳海覙颖居邢蕖ＭＫ幒髲?fù)發(fā)的患者再次用藥通常仍有效，但該策略尚未納入正式指南。

對(duì)ALK/ROS1陽性患者而言，MRD檢測目前技術(shù)尚不成熟。由于ALK融合在血液中檢出靈敏度較低，基于ctDNA的MRD監(jiān)測在準(zhǔn)確性和可靠性方面存在局限，因此不推薦將其作為停藥依據(jù)。

在持續(xù)用藥基礎(chǔ)上，如果患者對(duì)治療有更高的期望，針對(duì)殘留病灶采取局部根治性治療（如放療、消融或手術(shù)）是當(dāng)前更具可行性的策略。多項(xiàng)研究表明，對(duì)靶向治療后處于“寡殘留”狀態(tài)的患者進(jìn)行局部干預(yù)，有助于延長緩解時(shí)間與生存期。由于靶向藥物可能篩選出耐藥細(xì)胞亞群，局部強(qiáng)化處理可延緩耐藥復(fù)發(fā)。實(shí)施局部治療需綜合評(píng)估病灶數(shù)量、位置與大小，建議通過多學(xué)科會(huì)診制定個(gè)體化方案，合理組合手術(shù)、放療及介入等手段，系統(tǒng)控制殘留病灶，爭取最佳治療結(jié)局。

問：雖然ALK/ROS1常被稱之為“鉆石突變”，但其實(shí)也會(huì)有部分患者的用藥有效時(shí)間較短。具體哪些情況下會(huì)影響ALK/ROS1抑制劑的用藥時(shí)間？如果是用藥后，短期內(nèi)就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，在靶向的基礎(chǔ)上增加化療能否提高療效？

劉曉梅教授：影響ALK/ROS1抑制劑療效持續(xù)時(shí)間的因素是多層次且相互作用的，主要可從以下幾方面分析：

首先，腫瘤生物學(xué)特征是關(guān)鍵因素。以ALK融合為例，不同外顯子組合形成的融合變體直接影響蛋白穩(wěn)定性與藥物敏感性。回顧性研究顯示，V3變體患者生存時(shí)間較短，腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，與其蛋白穩(wěn)定性強(qiáng)、易誘發(fā)耐藥相關(guān)。此外，若患者除ALK/ROS1主驅(qū)動(dòng)突變外，還伴有TP53、CDKN2A等共存基因突變，則會(huì)激活額外信號(hào)通路，削弱靶向藥療效，加速耐藥發(fā)生。數(shù)據(jù)表明，存在TP53共突變的患者使用ALK抑制劑時(shí)無進(jìn)展生存期（PFS）往往更短。

其次，治療策略與患者狀態(tài)也有重要影響。不同代際的ALK抑制劑（如一代與三代藥物）本身在療效持續(xù)時(shí)間上存在差異。同時(shí)，若患者初治時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，受血腦屏障等因素影響，其緩解期通常較未轉(zhuǎn)移患者更短。

對(duì)于靶向治療后短期內(nèi)進(jìn)展的患者，在靶向治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療是臨床上常用的挽救策略。此類患者通常腫瘤侵襲性較強(qiáng)，化療通過無差別殺傷快速增殖細(xì)胞，可清除對(duì)靶向不敏感的細(xì)胞亞群，與靶向藥物形成協(xié)同作用，同時(shí)攻擊腫瘤依賴的多條生存通路。研究顯示，克唑替尼耐藥后采用靶向聯(lián)合化療，相比單純靶向治療能實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的疾病控制并延長緩解時(shí)間。

因此，即使初期療效不佳，也不意味著無藥可用。此時(shí)應(yīng)通過多學(xué)科評(píng)估，結(jié)合患者體力狀況、進(jìn)展模式與不良反應(yīng)，制定個(gè)體化的聯(lián)合治療方案，以爭取更好的治療結(jié)局。

問：在使用ALK抑制劑較長時(shí)間后，部分患者會(huì)出現(xiàn)緩慢進(jìn)展或寡進(jìn)展（例如腦部的少量病灶或者骨轉(zhuǎn)移等），此類情況應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)？應(yīng)該“局部處理+原靶向藥物”還是應(yīng)該直接更換靶向藥物？

趙軍教授：對(duì)于長期使用ALK抑制劑后出現(xiàn)緩慢進(jìn)展或寡進(jìn)展（如腦部少量病灶或骨轉(zhuǎn)移）的患者，臨床指南通常建議在繼續(xù)原靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部處理。

此類進(jìn)展多源于靶向藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性壓力，導(dǎo)致部分對(duì)藥物不敏感的細(xì)胞亞群在局部形成孤立病灶。采用立體定向放療（SBRT）或消融等局部治療手段，控制率可達(dá)90%以上，是一種有效且創(chuàng)傷較小的策略。

更換靶向藥物則存在一定不確定性。除非明確因藥物腦濃度不足導(dǎo)致腦部進(jìn)展，可考慮換用腦部穿透性更強(qiáng)的藥物，否則若進(jìn)展與旁路激活或其他非靶向機(jī)制相關(guān)，即使換用更強(qiáng)藥物也可能無效。

臨床實(shí)踐中也遇到過有的患者服用克唑替尼期間出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)增大，經(jīng)SBRT局部治療后持續(xù)緩解長達(dá)五年。這表明，對(duì)于寡進(jìn)展患者，局部處理聯(lián)合原靶向藥可顯著延長療效持續(xù)時(shí)間，且新一代靶向藥物可能帶來更大獲益。因此，面對(duì)局部進(jìn)展，患者不必急于換藥或轉(zhuǎn)為化療。優(yōu)先選擇創(chuàng)傷小、控制率相當(dāng)?shù)木植恐委煟钱?dāng)前更穩(wěn)妥且有效的臨床路徑。

問：在ALK、EGFR領(lǐng)域，相關(guān)的靶向藥物已經(jīng)獲批用于后續(xù)的輔助治療。如果是ROS1患者，是否可以像EGFR、ALK患者那樣推薦ROS1抑制劑作為術(shù)后輔助治療方案？

趙軍教授：目前，ROS1陽性患者尚不推薦將ROS1抑制劑常規(guī)用于術(shù)后輔助治療。這一建議主要基于以下幾方面考量：

首先，臨床指南的制定需以三期臨床試驗(yàn)證據(jù)為基礎(chǔ)。盡管ROS1與ALK在結(jié)構(gòu)上具有同源性，但直接將ALK輔助治療數(shù)據(jù)外推至ROS1人群缺乏科學(xué)依據(jù)。目前尚無足夠樣本量的臨床研究證實(shí)ROS1抑制劑在輔助治療中的療效與最佳治療時(shí)長。

其次，術(shù)后輔助治療的適用性與疾病分期密切相關(guān)。對(duì)于ⅠA-Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，是否需要進(jìn)行輔助治療仍存在一些爭議。即使是EGFR敏感突變，靶向藥物在此類人群中的應(yīng)用也是在探索階段。盲目推廣輔助靶向治療不僅可能使低危患者承受不必要的藥物毒性，還會(huì)帶來顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，ALK陽性領(lǐng)域目前僅阿來替尼輔助治療被納入醫(yī)保，其他藥物均需自費(fèi)。

值得注意的是，早期肺癌患者（尤其是年輕、不吸煙的ROS1/ALK陽性人群）常伴有顯著焦慮情緒。實(shí)際上，Ⅰ期患者五年復(fù)發(fā)率低于20%，多數(shù)已通過手術(shù)實(shí)現(xiàn)根治。對(duì)此類患者而言，更重要的健康風(fēng)險(xiǎn)是二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生，而非肺癌復(fù)發(fā)。焦慮情緒、壓力與免疫調(diào)節(jié)失衡可能是部分年輕患者罹患肺癌的重要誘因。術(shù)后過度依賴藥物預(yù)防復(fù)發(fā)（如尋求靶向藥、中藥或偏方）反而可能因持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)增加二次腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。科學(xué)應(yīng)對(duì)策略應(yīng)側(cè)重于情緒管理、規(guī)律作息、適度鍛煉及增強(qiáng)免疫力，通過建立健康生活方式降低整體腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而非僅聚焦于藥物干預(yù)。

問：在ALK/ROS1融合的后線治療領(lǐng)域，目前還有哪些值得患者期待的新治療方案？例如免疫治療、ADC藥物等，這些方案的應(yīng)用前景如何？

劉曉梅教授：在ALK/ROS1融合晚期后線治療領(lǐng)域，當(dāng)前的治療策略正趨于精準(zhǔn)化和多樣化。治療方案的選擇需基于耐藥機(jī)制的精準(zhǔn)檢測，而非隨意更換藥物。

新一代靶向藥物是后線治療的主要方向，包括瑞普替尼、他雷替尼等，以及一些尚未正式上市的藥物，早期臨床數(shù)據(jù)也都顯示出令人鼓舞的療效，為多線治療后患者提供了新的希望。

ADC藥物（抗體藥物偶聯(lián)物）因其“生物導(dǎo)彈”式的機(jī)制一直備受關(guān)注，通過抗體精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞并遞送細(xì)胞毒性藥物，理論上對(duì)耐藥患者具有重要潛力。然而，目前針對(duì)ALK/ROS1的ADC藥物多數(shù)仍處于早期研發(fā)階段，數(shù)據(jù)尚不成熟，距離臨床廣泛應(yīng)用仍需更多證據(jù)支持。

免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌中單藥療效有限，單純使用PD-1/PD-L1抑制劑難以激活免疫應(yīng)答。因此，不推薦單藥免疫作為后線首選。但通過聯(lián)合治療，如將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物、抗血管生成藥物相結(jié)合可改變腫瘤微環(huán)境，提升免疫療效。現(xiàn)有研究顯示，此類“組合拳”策略在該類患者中展現(xiàn)出良好治療前景。

總體而言，后線治療的“武器庫”正在不斷豐富。靶向藥物仍是當(dāng)前主力，而ADC藥物及免疫聯(lián)合策略作為重要發(fā)展方向，未來值得期待。

個(gè)性化問題答疑

問：患者為多發(fā)性肺結(jié)節(jié)，其中一個(gè)肺結(jié)節(jié)穿刺檢測顯示ROS1，開始服用瑞普替尼，但因副作用原因一直劑量減半。請(qǐng)問，如果一直降低劑量服用，療效是否會(huì)受影響？

劉曉梅教授：根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，若患者因不良反應(yīng)將靶向藥物劑量減半，確實(shí)可能對(duì)療效產(chǎn)生一定影響，包括緩解深度及持續(xù)時(shí)間。在臨床實(shí)踐中，通常建議首先積極處理不良反應(yīng)，通過對(duì)癥支持治療幫助患者緩解癥狀。若副作用得到有效控制，應(yīng)盡可能恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，以保障治療效果。

此外，部分患者的不良反應(yīng)會(huì)隨著用藥時(shí)間延長而逐漸減輕或產(chǎn)生耐受。因此，在密切監(jiān)測下，可結(jié)合具體副作用類型、嚴(yán)重程度及緩解情況，綜合評(píng)估劑量調(diào)整策略。

問：患者于2022年2月確診肺腺癌，ALK晚期，服用阿來替尼至今，身體控制一直很好。但在2024年6月和2025年3月發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，都已采用射波刀處理后得到明顯縮小和消失，2025年10月份腦部又出現(xiàn)新增病灶。請(qǐng)問，后續(xù)有哪些治療方案可選擇？

趙軍教授：對(duì)于ALK陽性晚期肺腺癌患者，在長期使用靶向藥物后出現(xiàn)腦部病灶反復(fù)發(fā)生的情況，即使此前通過射波刀等局部放療手段取得良好控制，若再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，需綜合評(píng)估后續(xù)治療策略。

若腦部仍有空間安全實(shí)施放療，且既往照射范圍與劑量未顯著增加腦水腫或壞死風(fēng)險(xiǎn)，可繼續(xù)考慮局部治療。然而，若放療科評(píng)估認(rèn)為再次放療風(fēng)險(xiǎn)較高，或考慮到腦轉(zhuǎn)移反復(fù)出現(xiàn)，則可能提示存在尚未檢測到的微小病灶，此時(shí)更合理的策略是換用腦部濃度更高、對(duì)ALK耐藥突變覆蓋更廣的三代藥物，例如洛拉替尼。洛拉替尼不僅具有較強(qiáng)的入腦能力，還能有效抑制多數(shù)ALK通路上的耐藥突變。在病灶尚小的情況下?lián)Q藥，通常一個(gè)月即可評(píng)估療效，即使控制不理想再聯(lián)合局部處理仍具可行性。因此，在當(dāng)前反復(fù)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)點(diǎn)，直接換用洛拉替尼是兼顧療效與安全性的理智選擇。

問：患者為肺腺癌晚期，ALK突變，一線化療后服用克唑替尼48個(gè)月，發(fā)現(xiàn)腦部結(jié)節(jié)，更換為布格替尼，服用53個(gè)月，目前頭部核磁報(bào)告顯示“腦硬膜稍增厚”。請(qǐng)問，布格替尼耐藥，疑似腦膜轉(zhuǎn)移，后面需要怎么治療？是否可以嘗試阿來替尼？

劉曉梅教授：根據(jù)患者目前情況，考慮可能存在腦膜轉(zhuǎn)移。對(duì)于靶向治療后發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的患者，后續(xù)治療確實(shí)面臨較大挑戰(zhàn)。此類患者的預(yù)后通常較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移者更為復(fù)雜。

在治療策略方面，目前針對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的處理可參考EGFR突變?nèi)巳旱闹委熃?jīng)驗(yàn)，即在選擇強(qiáng)效入腦的靶向藥物（如三代藥物洛拉替尼）基礎(chǔ)上，可考慮聯(lián)合鞘內(nèi)給藥以增強(qiáng)腦膜病灶的控制效果。不過需要說明的是，ALK領(lǐng)域鞘內(nèi)給藥治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚待進(jìn)一步完善。

除上述方案外，聯(lián)合治療模式也值得關(guān)注，包括與抗血管生成藥物的聯(lián)合應(yīng)用等。針對(duì)該患者的具體診療建議如下：首先，診斷確認(rèn)方面，建議進(jìn)行腦脊液穿刺檢測，明確基因突變狀態(tài)，評(píng)估既往耐藥機(jī)制；在治療方案選擇，推薦使用強(qiáng)效入腦的三代藥物，并可考慮聯(lián)合鞘內(nèi)化療或抗血管生成治療等綜合措施。

趙軍教授：腦硬膜增厚與軟腦膜轉(zhuǎn)移在病理特征上存在差異。考慮到患者目前正在使用布格替尼，可考慮換用三代藥物洛拉替尼進(jìn)行治療嘗試。洛拉替尼在腦組織、硬腦膜及軟腦膜中均能維持較高藥物濃度。在二代藥物產(chǎn)生耐藥后，換用三代藥物是一種合理的備選治療策略。

問：患者為ALK突變，已經(jīng)服用阿來替尼一年時(shí)間，目前出現(xiàn)腹水，各種檢查都未能查明腹水原因，是否可以直接進(jìn)行化療或腹部熱灌注？

劉曉梅教授：在腹水診斷方面，仍建議在開展治療前獲取陽性細(xì)胞學(xué)證據(jù)。如計(jì)劃進(jìn)行腹腔熱灌注等局部治療，獲得腹水細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果將使治療更為規(guī)范和精準(zhǔn)。

若患者腹水反復(fù)出現(xiàn)，推薦通過反復(fù)引流及制作細(xì)胞學(xué)蠟塊以明確診斷，這一點(diǎn)十分關(guān)鍵。需注意，臨床上部分患者的腹水并非均由腫瘤引起，可能存在低蛋白血癥等其他因素。因此，腹水的病因診斷是治療的前提。只有在獲得陽性診斷后，方可考慮進(jìn)行腹腔灌注化療等相應(yīng)治療措施。

問：患者于2025年2月確診肺腺癌，ALK+KRAS雙突變，單藥恩沙替尼3個(gè)月后手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后病理顯示達(dá)到pCR（完全緩解）。請(qǐng)問，此前未針對(duì)KRAS突變進(jìn)行針對(duì)性治療，KRAS突變?yōu)楹螘?huì)消失？后期進(jìn)行MRD時(shí)是否需要監(jiān)測KRAS？

趙軍教授：對(duì)于這位三期患者通過靶向治療獲得病理完全緩解（pCR）并接受根治性手術(shù)，這一結(jié)果非常理想。術(shù)后仍建議繼續(xù)進(jìn)行輔助治療。

關(guān)于KRAS突變消失的問題，在ALK與KRAS共突變的情況下，通常存在兩種可能：一是兩種突變位于同一細(xì)胞，且ALK為主要驅(qū)動(dòng)基因；二是突變分別存在于不同克隆的細(xì)胞中。結(jié)合本例情況，更可能是兩種突變共存于同一細(xì)胞。由于恩沙替尼針對(duì)ALK靶點(diǎn)有效清除了腫瘤細(xì)胞，而KRAS并非主要驅(qū)動(dòng)基因，因此隨著細(xì)胞死亡，單純攜帶KRAS突變的細(xì)胞也可能不再被檢測到。

在后續(xù)治療方面，恩沙替尼在術(shù)后輔助治療中有相關(guān)臨床證據(jù)支持，且本例前期使用已觀察到良好療效，因此繼續(xù)采用恩沙替尼進(jìn)行術(shù)后輔助治療是合理的選擇。

問：患者于2018年12月確診肺腺癌，ROS1融合，2019年1月至2021年7月30日服用克唑替尼，2021年8月因見實(shí)性結(jié)節(jié)影，邊緣見分葉，本地醫(yī)院增加貝伐珠單抗治療，共3次，評(píng)價(jià)穩(wěn)定。2022年9月3日復(fù)查，左下肺病灶較前稍飽滿，右上肺結(jié)節(jié)增大，于9月15日、10月16日開始化療聯(lián)合靶向（培美+貝伐+卡鉑+克唑替尼）。因化療反應(yīng)大，后于2022年12月2日至2025年1月13日，給予化療聯(lián)合靶向治療9個(gè)療程（培美+貝伐+克唑替尼）。2025年3月8日，左右鎖骨淋巴結(jié)增大，左側(cè)鎖骨多發(fā)，右鎖骨淋巴結(jié)活檢：轉(zhuǎn)移性低分化癌，基因檢測仍為ROS1融合，未測到耐藥位點(diǎn)。后于2025年4月18日再聯(lián)合一次化療（培美+貝伐），6月復(fù)查顯示：右肺上葉病灶較前飽滿，左側(cè)上窩新增多發(fā)稍大淋巴結(jié)影，CEA指標(biāo)有緩慢升高。后面服用瑞普替尼一個(gè)月，復(fù)查無效果，更換洛拉替尼，十天后復(fù)查有效，但一個(gè)月后就無效果，原發(fā)病灶增大，淋巴結(jié)增多增大，新增腎上腺轉(zhuǎn)移。請(qǐng)問，后續(xù)還有什么治療方案可以嘗試？

劉曉梅教授：根據(jù)患者目前情況，其腫瘤仍存在ROS1融合突變，但多線靶向治療緩解期均較短。后續(xù)治療建議從以下幾方面考慮：

首先，建議進(jìn)行更精準(zhǔn)的基因檢測以明確耐藥機(jī)制。需關(guān)注是否存在合并突變或腫瘤類型轉(zhuǎn)化（如向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）等可能，這是制定后續(xù)治療方案的重要前提。

在治療策略上，鑒于單藥靶向治療效果有限，可考慮采用聯(lián)合治療模式。例如，在繼續(xù)使用洛拉替尼的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗血管生成藥物或化療。若聯(lián)合方案緩解期仍然不理想，則可考慮轉(zhuǎn)換為以化療為基礎(chǔ)的治療模式，如化療聯(lián)合免疫治療等。對(duì)于局部進(jìn)展病灶，如腎上腺轉(zhuǎn)移，可考慮局部介入治療手段（如消融或放療）進(jìn)行干預(yù)，以延長疾病控制時(shí)間。

綜上所述，后續(xù)治療應(yīng)著重明確耐藥機(jī)制，明確為何治療的緩解期明顯縮短，并采取個(gè)體化的全身聯(lián)合治療與局部干預(yù)相結(jié)合的策略。

結(jié)束語

在科普直播結(jié)束之際，趙軍教授總結(jié)道：今天主要圍繞ROS1與ALK陽性患者的合理用藥及耐藥管理進(jìn)行了探討，這兩類靶點(diǎn)是目前靶向治療中獲益顯著的人群。雖然確診肺癌是不幸的，但能夠攜帶這類被稱為“黃金鉆石”的靶點(diǎn)，又可謂是患者的一種幸運(yùn)。隨著新一代藥物的不斷研發(fā)，患者應(yīng)保持信心，以積極的心態(tài)配合治療，迎接未來的生活。

劉曉梅教授總結(jié)道：回顧今天的科普分享可以體會(huì)到，知識(shí)是最好的定心丸。希望通過這些內(nèi)容，讓大家不僅“知其事”，了解應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)，更能“明其理”，進(jìn)一步理解治療決策背后的科學(xué)依據(jù)。在抗癌道路上，科學(xué)始終是指導(dǎo)治療的根本。期待今天的講解能為大家增添更多信心，在與疾病的博弈中獲得更長、更有質(zhì)量的生存。

趙軍 教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

胸部腫瘤中心副主任

胸部腫瘤內(nèi)一科副主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

腫瘤內(nèi)科教研室主任、倫理委員會(huì)副主任委員

中國老年保健協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)智慧醫(yī)療專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤科普防治專業(yè)委員會(huì)委員

北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì)主任委員

北京科創(chuàng)醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會(huì)肺癌專家委員會(huì)主任委員

北京腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員

北京抗癌協(xié)會(huì)早癌篩查專委會(huì)肺癌學(xué)組組長

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤康復(fù)專委會(huì)常委

中國老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

國家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新基地醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)專業(yè)委員會(huì)委員

國家衛(wèi)健委百姓健康電視頻道融媒體平臺(tái)編委會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

國家衛(wèi)健委百姓健康電視頻道融媒體平臺(tái)健康中國行動(dòng)核心科普專家?guī)焯仄笇＜?/p>

中國肺癌雜志青年編委

腫瘤防治研究雜志編委

中國腫瘤臨床雜志審稿專家

劉曉梅 副教授

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

腫瘤二病區(qū)主任

副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)姑息治療委員會(huì)青委會(huì)副主任委員

遼寧省基層衛(wèi)生協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

遼寧省生命科學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)與轉(zhuǎn)化委員會(huì)常委

遼寧省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)常委

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)生物治療專業(yè)委員會(huì)理事

遼寧省生命關(guān)懷腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)分子診斷醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)肺癌學(xué)組委員

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)委員

中國肺癌防治聯(lián)盟液體活檢專業(yè)委員會(huì)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤化學(xué)治療專業(yè)青年委員會(huì)委員

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