5年生存率75%！樹突細(xì)胞疫苗橫掃肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多樣癌種

癌癥的高發(fā)引發(fā)全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，作為腫瘤疫苗中較為突出的一種，樹突細(xì)胞疫苗一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。說到樹突細(xì)胞疫苗就不得不提一個(gè)傳奇性的人物——2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者拉爾夫·斯坦曼。

斯坦曼在2007年確診胰腺癌后，積極嘗試基于樹突狀細(xì)胞的治療性疫苗（DC疫苗）。借助這種“細(xì)胞免疫療法”，他的生命從預(yù)期的數(shù)月延長至4年半。

DC疫苗是指通過體外分離樹突狀細(xì)胞，荷載腫瘤抗原，并進(jìn)行相應(yīng)處理增強(qiáng)其免疫刺激能力，回輸至患者體內(nèi)，通過激發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)進(jìn)行腫瘤治療的一類腫瘤疫苗。

人體免疫系統(tǒng)的精銳部隊(duì)：樹突細(xì)胞

樹突細(xì)胞是一群異質(zhì)性的免疫細(xì)胞, 抗原提呈功能最強(qiáng), 是唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原遞呈細(xì)胞，因此也稱為免疫系統(tǒng)的“哨兵”。樹突細(xì)胞是人體免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，因此被廣泛用于癌癥治療，尤其是癌癥疫苗的研究。

2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予在樹突細(xì)胞疫苗領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的Steinman教授，其發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞向外延伸出許多樹枝狀的突起，故此得名。

人體本身就有樹突狀細(xì)胞，但由于數(shù)量和活力不夠殲滅癌變細(xì)胞，故研究人員經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)力求將樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞通過特定方式從血液中分離出來。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來的細(xì)胞可以獲得免疫能力。當(dāng)前體細(xì)胞成熟為樹突狀細(xì)胞時(shí)，它們即可捕獲特定的腫瘤抗原，有效殺滅癌細(xì)胞。

大量的研究已經(jīng)證明了樹突細(xì)胞在腫瘤形成、進(jìn)展及機(jī)體抗腫瘤中的作用，尤其是2010年第1個(gè)以樹突細(xì)胞為基礎(chǔ)的樹突細(xì)胞疫苗產(chǎn)品——Provenge(sipuleucel T)獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療前列腺癌以來，以樹突細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療正成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。目前已經(jīng)有大量的研究處于不同階段的臨床試驗(yàn)中。

5年生存率高達(dá)75%！樹突狀細(xì)胞疫苗大出圈！

2023年7月28日刊登在國際知名期刊《Leukemia》上的一項(xiàng)研究，主要報(bào)道了關(guān)于WT1和PRAME RNA負(fù)載樹突狀細(xì)胞疫苗作為強(qiáng)化誘導(dǎo)化療后新發(fā)急性髓系白血病（AML）患者的維持治療的臨床療效。

截圖源于PubMed官網(wǎng)

強(qiáng)化誘導(dǎo)化療能夠使超過60%的急性髓系白血病患者視線完全緩解，但對于不適合異基因造血干細(xì)胞抑制（all0-HSCT）的復(fù)發(fā)患者，總生存期較差。口服氮胞苷可用作AML首次緩解時(shí)的維持治療，但可能會產(chǎn)生明顯的副作用，因此急需探尋毒性較小的治療策略。

20例不符合同種異體造血干細(xì)胞移植資格的首次CR（CR1）AML患者接受FDC101治療，FDC101是一種表達(dá)兩種白血病相關(guān)抗原的自體RNA負(fù)載成熟樹突狀細(xì)胞疫苗。經(jīng)治療后，20例患者中有11例（55%）仍處于完全緩解，而6例復(fù)發(fā)患者中有4例在挽救治療后達(dá)到再次完全緩解（CR2），并接受了異基因HSCT。5年總生存率高達(dá)75%，其中70%≥60歲的患者為長幸存者。初次完全緩解期的AML患者對這種DC疫苗的維持治療耐受性良好，并且5年長期生存率令人鼓舞！

目前，德國、日本也有樹突細(xì)胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，尤其早中期癌癥（如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等）患者在手術(shù)后考慮使用樹突細(xì)胞聯(lián)合放化療輔助治療，起到殺傷殘余癌細(xì)胞，產(chǎn)生免疫記憶，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

想尋求國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。

2 年無復(fù)發(fā)生存率64%！樹突細(xì)胞疫苗向癌王發(fā)起猛攻！

免疫療法對晚期胰腺癌的反應(yīng)有限。在切除術(shù)后缺乏已確診的胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 的免疫抑制免疫微環(huán)境的情況下，免疫療法可能能夠根除殘留的微轉(zhuǎn)移性疾病并防止疾病復(fù)發(fā)。

樹突狀細(xì)胞通過啟動和激活抗原特異性效應(yīng) T 細(xì)胞在癌癥免疫周期中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，DC通常被排除在 PDAC 腫瘤之外；因此，它們可能無法拾取腫瘤抗原并觸發(fā)腫瘤特異性免疫。因此，恢復(fù) DC 免疫可以改善結(jié)果。

胰腺癌根治性切除術(shù)后，再進(jìn)行多藥化療輔助治療，復(fù)發(fā)率很高，長期生存率仍然很低。此外，盡管在隨機(jī) PREOPANC 試驗(yàn)中新輔助放化療優(yōu)于立即手術(shù)，但該組的2 年無復(fù)發(fā)生存率 (RFS) 僅為 40%。

近期在國際知名期刊《J clin Oncol》刊登了關(guān)于胰腺癌患者在接受 SOC 治療和基于 DC 的輔助免疫治療后，其在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面的功效，研究結(jié)果顯示胰腺切除術(shù)后 2 年 RFS 率為64%！這表明基于 DC 的免疫療法能夠顯著預(yù)防胰腺癌的復(fù)發(fā)。

該臨床試驗(yàn)共納入38例胰腺癌患者手術(shù)后并完成標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC），其中28 例患者（74%）接種了 5 次疫苗并完成了研究方案，3 例患者（8%）接種了 4 次疫苗，7 例患者（16%）接種了 3 次疫苗。DC 疫苗耐受性良好。所有患者在每次接種疫苗后均出院，無癥狀或相關(guān)生命體征改變。

經(jīng)過中位隨訪期 25.5 個(gè)月后，估計(jì) 2 年 RFS 和 OS 率分別為 64% 和 83%。無法計(jì)算中位 OS 和 RFS。26例患者（68%）未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。估計(jì)的 2 年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）達(dá)到64%。而在其他未接受該療法的隊(duì)列中，2 年 RFS 僅在 20%~25%。

此外，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，切除術(shù)后存活1年的患者預(yù)期2年總生存率為 55%。在本研究中，估計(jì)2 年總生存率為 83%。

本文中還介紹了一則患者典型案例，胰腺癌患者RT002因緩慢生長的單發(fā)性肺結(jié)節(jié)而接受肺葉切除術(shù)，經(jīng)過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，該病變在肺葉切除術(shù)前近 2 年出現(xiàn)。肺葉切除術(shù)是在胰腺切除術(shù)后 34 個(gè)月和最后一次 DC 疫苗接種后 11 個(gè)月進(jìn)行的，未出現(xiàn)其他轉(zhuǎn)移部位。

單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 分析顯示，原發(fā)性胰腺腫瘤和肺腫瘤之間存在相似和不同的變異。在2023年數(shù)據(jù)截止時(shí)，患者在胰腺切除術(shù)后 57 個(gè)月和肺葉切除術(shù)后 22 個(gè)月均無復(fù)發(fā)跡象。這表明樹突細(xì)胞療法有可能抑制腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的無瘤生存期。

▲典型病例患者 RT002 的臨床病程

在胰腺癌患者中，研究人員觀察到胰腺切除術(shù)、SOC治療和輔助DC免疫治療后的2年RFS率為64%。轉(zhuǎn)化研究支持疫苗誘導(dǎo)免疫激活。盡管該試驗(yàn)存在局限性，但他們認(rèn)為這些結(jié)果值得在未來進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以研究輔助DC治療對切除胰腺癌患者的療效。

超587天未復(fù)發(fā)！DC疫苗聯(lián)合厄洛替尼治療無法手術(shù)肺腺癌患者！

對于無法切除的晚期肺癌患者，目前尚無令人滿意的治療方法。在晚期 NSCLC 患者中，腫瘤微環(huán)境 (TME) 的免疫抑制環(huán)境限制了患者抗腫瘤免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)。因此，迫切需要增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的新型治療策略。由于樹突狀細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的重要作用及其與免疫相關(guān)細(xì)胞的廣泛串?dāng)_，DC疫苗可能是NSCLC患者最有前途的細(xì)胞疫苗接種策略之一。

在2024年2月發(fā)表的《J Med Case Rep》醫(yī)學(xué)期刊中，來自日本的研究學(xué)者們發(fā)布了一則關(guān)于樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合厄洛替尼治療無法手術(shù)的肺腺癌患者的病例報(bào)告，萬萬沒想到的是，聯(lián)合療法的效果意外地令人驚艷！

這例63歲的韓國女患者經(jīng)病理學(xué)和CT診斷為肺腺癌，腺癌顯示表皮生長因子受體（EGFR）突變，無ALK表達(dá)，PD-L1＜1%。她單獨(dú)接受厄洛替尼治療約 1 個(gè)月。然后她接受厄洛替尼和用WT1和MUC1脈沖的樹突狀細(xì)胞治療。首次接種后 48 小時(shí)，接種部位紅斑直徑為 30 mm。此外，在接種期間，紅斑直徑保持＞20 mm。這些結(jié)果表明疫苗可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。

值得注意的是，根據(jù)PET-CT和CT掃描的PDG攝取情況，在聯(lián)合使用 8 劑用 WT1和MUC1疫苗脈沖處理的樹突狀細(xì)胞和厄洛替尼治療 237 天后，腫瘤大小顯著減小至 12 mm，減少了 65.7%。有趣的是，經(jīng)過 321 天的聯(lián)合治療后，臨床表現(xiàn)有所改善，并且根據(jù)CT掃描未檢測到腫瘤。治療開始后至少 587 天內(nèi)腫瘤消失的驗(yàn)證持續(xù)存在，沒有任何復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的跡象。

▲CT 和 PET/CT 評估肺癌 注：紅色圓圈表示肺癌

這些研究結(jié)果表明，對這類患者使用 WT1/MUC1-DC 疫苗可能是合理的，能夠獲得超長的無進(jìn)展生存期，提高患者的生存質(zhì)量，預(yù)防無法手術(shù)的肺腺癌患者的疾病復(fù)發(fā)！

無進(jìn)展生存期超577天！WT1樹突狀細(xì)胞疫苗療法給晚期肺鱗癌帶來新生！

IV期肺鱗癌預(yù)后較差，5年生存率低于5%，IV期不建議進(jìn)行手術(shù)和放療，僅進(jìn)行化療，然而二線多西紫杉醇和雷莫蘆單抗聯(lián)合治療的效果并不令人滿意，無進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月，總生存期為10.5個(gè)月。因此，各國的研究人員紛紛將目光投向細(xì)胞免疫領(lǐng)域，希望尋求突破。

WT1是一種常見的癌癥抗原，在癌癥中廣泛表達(dá)，據(jù)報(bào)道WT1在鱗狀細(xì)胞肺癌中的表達(dá)率超過90%。美國國家癌癥研究所報(bào)道，WT1在癌癥中的表達(dá)比例、免疫原性和臨床療效方面都。因此，WT1在日本臨床上常用作樹突狀細(xì)胞疫苗治療的通用抗原。

據(jù)報(bào)道，WT1-DC可以減小腫瘤大小、降低腫瘤標(biāo)志物并延長總生存期。癌癥免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已被證明不僅可以提高緩解率，還可以提高長期生存率，即生存曲線中的長尾效應(yīng)。

著名國際醫(yī)學(xué)期刊《Cureus》發(fā)布了一例采用WT1樹突狀細(xì)胞疫苗療法聯(lián)合二線化療，治療終末期鱗狀細(xì)胞肺癌患者的案例報(bào)道。

該例患者為69歲男性，被診斷為IV期右肺中葉鱗狀細(xì)胞癌，伴有雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，根據(jù)指南，無法進(jìn)行手術(shù)和放療，因此采取卡鉑（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治療聯(lián)合WT1-DC（WT1樹突狀細(xì)胞疫苗）。WT1樹突狀細(xì)胞疫苗治療從第155天開始，直到第280天共注射8劑。結(jié)果顯示如下：

1.與治療開始時(shí)（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT觀察到癌癥明顯縮小（圖1）。

圖1 胸部CT圖像對比

A：診斷時(shí)的CT圖像。可見左右胸腔積液，以及原發(fā)性右下肺癌。B：第114天的CT圖像。原發(fā)病灶幾乎消失。C：第213天的CT圖像。顯示原發(fā)病變復(fù)發(fā)。D：第338天的CT圖像。原發(fā)復(fù)發(fā)病灶已縮小。

2. 診斷時(shí)癌胚抗原（CEA）為66.4，但在第121天降至3.0，C反應(yīng)蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒細(xì)胞對淋巴細(xì)胞比率）降低。

3.診斷時(shí)PET-CT顯示除右下肺原發(fā)腫瘤外，還顯示雙側(cè)多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（圖A）。第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個(gè)小轉(zhuǎn)移灶，肝臟有一個(gè)小轉(zhuǎn)移灶（圖B）。

圖1 全身PET-CT對比

答：診斷時(shí)PET-CT顯示除右下肺原發(fā)腫瘤外，還顯示雙側(cè)多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。B：第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個(gè)小轉(zhuǎn)移灶，肝臟有一個(gè)小轉(zhuǎn)移灶。

4.截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，該患者無進(jìn)展生存期（PFS）已超577天，而且臨床狀況良好，體能狀態(tài)為1。

在該病例中，患者確診后接受CBDCA和PTX治療，腫瘤縮小，CEA下降。但白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，中性粒細(xì)胞百分比較高，淋巴細(xì)胞百分比較低，N/L比值仍較高。盡管腫瘤縮小且 CEA 降低，但這種不良免疫特征狀態(tài)的持續(xù)存在代表著預(yù)后不良。在該病例中，經(jīng)過一線化療縮小的癌癥在完成四個(gè)療程后恢復(fù)生長，同時(shí)CEA也迅速增加。因此，即使化療成功，如果免疫特征狀態(tài)不好，復(fù)發(fā)的可能性很高，應(yīng)考慮繼續(xù)化療或聯(lián)合治療以改善免疫狀況。

這次研究證實(shí)，WT1-DC與分子靶向藥物聯(lián)合能夠預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，改善長期預(yù)后。這種免疫細(xì)胞療法與分子靶向藥物的聯(lián)合治療可能是提高常規(guī)化療療效的新治療方法。

本文為無癌家園原創(chuàng)