STTT：四川大學何勤/李曼團隊開發阿爾茨海默新療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，其特征為兩種病理標志：β-淀粉樣蛋白（Aβ）在細胞外沉積，與多種蛋白質聚集形成蛋白斑塊；以及細胞內過度磷酸化的tau 蛋白積累，導致神經原纖維纏結。這些改變會損害神經元功能，促進有毒蛋白質聚集，破壞金屬離子穩態，并引發炎癥反應，所有這些都會促使阿爾茨海默病的發展。

目前獲批用于治療阿爾茨海默病（AD）的藥物療法，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑和 NMDA 受體拮抗劑，僅能緩解癥狀，而不能改變疾病的發展進程。相比之下，抗 Aβ 單克隆抗體的出現，標志著向疾病修正策略的轉變。這些單克隆抗體能減輕一些患者的 Aβ 斑塊負擔，并減緩認知能力下降；然而，它們存在顯著的局限性：血腦屏障（BBB）滲透率低，需要高劑量全身給藥；對新生成的 Aβ 無作用，對 tau 蛋白病理的影響也有限。同樣，新興的抗 tau 蛋白療法，也面臨著脫靶毒性以及臨床療效不佳等挑戰。

2025 年 11 月 3 日， 四川大學華西藥學院何勤教授、李曼副教授等 在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：Microglia-derived nanovesicles synchronize macroautophagy and chaperone-mediated autophagy for Alzheimer’s disease therapy 的研究論文。

該研究開發了小膠質細胞脂質體融合擠出法（ Microglia-Liposome Fusion Extrusion，簡稱為MiLi-FE），用于制備小膠質細胞來源的納米囊泡，可突破血腦屏障， 共遞送雷帕霉素和AR7，同時激活阿爾茨海默病中失調的巨自噬和分子伴侶介導的自噬， 以治療阿爾茨海默病。

細胞自噬失調是阿爾茨海默病（AD）的一個顯著特征，但其中巨自噬（macroautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）受損的程度仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊證實，在阿爾茨海默病模型小鼠中，巨自噬和分子伴侶介導的自噬均受到破壞，且先于 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，并推動疾病的發展。然而，治療性自噬調節受到血腦屏障（BBB）的嚴重限制。

為克服這一難題，研究團隊開發了小膠質細胞脂質體融合擠出法（Microglia-Liposome Fusion Extrusion，簡稱為MiLi-FE），這是一種用于制備小膠質細胞來源的納米囊泡（AR@ENV）的方法，可實現AR7（一種 CMA 誘導劑）和雷帕霉素（一種巨自噬誘導劑）的共遞送。

AR@ENV 利用其源自小膠質細胞膜的特性，能夠有效地穿過血腦屏障，并靶向阿爾茨海默病患者大腦中的炎癥部位，在那里被神經元內化。一旦進入細胞內，它們會同步激活兩種自噬途徑：AR7 會拮抗維甲酸受體 α（RARα）以增強分子伴侶介導的自噬，而雷帕霉素則會抑制 mTOR 以促進巨自噬。

這種協同激活，增強了 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和其他有毒蛋白聚集體的清除，恢復了蛋白質穩態，并提供了強大的神經保護作用。此外，該策略還改善了神經炎癥，并在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中顯著挽救了認知缺陷。

通過將同步雙自噬激活與靶向仿生遞送相結合，AR@ENV 有望成為治療阿爾茨海默病的候選藥物。此外，MiLi-FE 平臺為向中樞神經系統（CNS）遞送多種治療藥物提供了一種靈活且可擴展的方法，從而將其潛在適用性擴展到一系列神經系統疾病。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02453-y