STTT：鄭州大學×復旦大學開發光遺傳學療法，治療青光眼等視網膜神經退行性病變

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

線粒體是真核細胞內的內共生細胞器，是細胞能量產生、產熱、離子和代謝物穩態以及細胞存活調控的核心樞紐。線粒體質子動力勢（proton motive force）由電位梯度（?ψm）和化學梯度（?pH）組成，在 ATP 合成等能量代謝活動以及鈣穩態和活性氧生成中發揮著關鍵作用。

線粒體質子動力勢的失調，與包括神經退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病）、代謝紊亂（例如糖尿病）、視網膜退行性疾病、癌癥以及衰老在內的多種病理狀況有關。盡管線粒體質子動力勢在健康和疾病中具有核心重要性，但旨在將其恢復至平衡且安全水平的治療策略，仍然有限。

2025 年 10 月 30 日，鄭州大學康建勝教授團隊與復旦大學張嘉漪研究員團隊合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：Ambient light alleviates retinal neurodegeneration in mice by powering mitochondria via the engineered optoenergetic rhodopsin 的研究論文。

該研究開發了一種工程化改造的光遺傳學、線粒體靶向的質子泵視紫紅質（PPR）——mt-EcGAPR，其可通過環境光為線粒體供能，從而緩解視網膜神經退行性病變（青光眼）。

光遺傳學（Optogenetics）已發展成為一種強大的技術，它利用光以高時空精度來調節細胞活動。鑒于線粒體膜電位（MMP）在細胞生物能量學中的關鍵作用，將光遺傳學工具靶向線粒體為操控質子梯度和糾正線粒體功能障礙提供了一種很有前景的方法。

光驅動的質子泵視紫紅質（PPR）在自然界中廣泛存在，從古菌到真核真菌都有分布，它能利用光能將質子泵過細胞膜，從而產生質子動力勢。在合成生物學領域，PPR 已成功在非光合微生物中表達，從而實現光驅動的 ATP 合成以及生物化學品的可持續生產。

然而，線粒體靶向的 PPR 蛋白尚未在哺乳動物體內模型中成功應用，因為將這些蛋白質高效遞送至擁擠的線粒體內膜中仍是一項重大挑戰。尤其是要在不損害線粒體結構和功能的情況下實現這一點頗具難度，這是因為 PPR 蛋白的分子體積龐大，以及線粒體膜通透性本身存在局限性。此外，光遺傳學質子泵通常會產生單向的超極化，這往往會導致過多的活性氧（ROS）積累，從而削弱其治療潛力。

在這項最新研究中，研究團隊設計出了一種光敏、線粒體靶向的質子泵視紫紅質（PPR）——mt-EcGAPR，它能夠高效地產生用于 ATP 合成的質子梯度，同時在應激期間減少活性氧（ROS）的生成，并降低 DNA 雙鏈斷裂（DSB）的發生。

由于對可見光的透明性，眼睛是將 mt-EcGAPR 非侵入性應用于治療線粒體相關視網膜退行性疾病的理想候選部位。

在高眼壓性青光眼小鼠模型，研究團隊證明了環境光激活 mt-EcGAPR 顯著增加了 ATP 的生成，抑制了活性氧（ROS）的積累，并保護了視網膜神經節細胞（RGC）免受退化。從機制上來說，mt-EcGAPR 抑制了內質網（ER）應激-ATF6-GSDMD 介導的細胞焦亡，從而保護了視網膜的結構和功能。這種干預最終使青光眼小鼠的視力得到了改善。

總的來說，這項研究確立了 mt-EcGAPR 作為治療青光眼以及可能的其他線粒體功能障礙和生物能量代謝受損相關的神經退行性疾病的有前景的治療策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02450-1