Immunity：衰老癌細(xì)胞釋放線粒體DNA，破壞抗腫瘤免疫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)胞衰老（Cellular senescence）是一種穩(wěn)定的生長(zhǎng)停滯狀態(tài)，其特征在于內(nèi)在的抗凋亡能力和一種獨(dú)特的分泌表型，即衰老相關(guān)分泌表型（SASP），已成為年齡相關(guān)疾病和癌癥發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵因素。

致癌壓力、腫瘤抑制基因的缺失、代謝改變以及各種抗癌干預(yù)措施都會(huì)使正常細(xì)胞和癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老。衰老細(xì)胞在細(xì)胞器線粒體的功能和形態(tài)上表現(xiàn)出特定的變化，包括線粒體動(dòng)力學(xué)的改變、線粒體 DNA（mtDNA）拷貝數(shù)的變化、線粒體自噬受損以及線粒體代謝的變化。這些線粒體變化既是細(xì)胞衰老的結(jié)果，也是其驅(qū)動(dòng)因素。

亞致死性凋亡應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞可釋放細(xì)胞質(zhì)中的線粒體 DNA 以激活衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。在組織損傷、炎癥性疾病和癌癥期間，線粒體 DNA 也會(huì)從細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)，成為循環(huán)游離線粒體 DNA（cf-mtDNA）。作為一種損傷相關(guān)分子模式（DAMP）分子，循環(huán)中的線粒體 DNA 可通過(guò)激活不同免疫細(xì)胞中的 TLR9、cGAS 或 NLRP3 炎性小體來(lái)引發(fā)炎癥反應(yīng)。通過(guò) DAMP 信號(hào)軸傳播炎癥，線粒體 DNA 的釋放可能會(huì)加劇與組織損傷或疾病進(jìn)展相關(guān)的炎癥狀況。因此，衰老細(xì)胞中線粒體 DNA 向細(xì)胞外的釋放，可能是細(xì)胞衰老導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病和癌癥的又一機(jī)制。

近日，瑞士腫瘤學(xué)研究所、洛桑大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn) ，衰老腫瘤細(xì)胞釋放線粒體 DNA， 通過(guò)cGAS-STING通路增強(qiáng)多形核髓源性抑制細(xì)胞（ PMN-MDSC）介導(dǎo)的免疫抑制作用，而靶向抑制這一過(guò)程，能夠提高癌癥的化療效果。

線粒體功能障礙是細(xì)胞衰老的一個(gè)重要標(biāo)志。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了衰老細(xì)胞是否將線粒體 DNA （mtDNA）釋放到細(xì)胞外空間，以及其對(duì)是否會(huì)對(duì)固有免疫產(chǎn)生影響。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是處于自然衰老狀態(tài)的原代細(xì)胞，還是因治療而發(fā)生衰老的腫瘤細(xì)胞，都會(huì)主動(dòng)將線粒體 DNA 釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。衰老細(xì)胞釋放的線粒體 DNA 被封裝在細(xì)胞外囊泡 （ Extracellular Vesicle） 內(nèi)，并選擇性地轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境中的多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）中。

這些細(xì)胞外線粒體 DNA 被攝取后，通過(guò) cGAS-STING-NF-κB 信號(hào)通路增強(qiáng)了 PMN-MDSC 的免疫抑制活性，從而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。在 PMN-MDSC 中，STING 激活直接誘導(dǎo)了 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)也激活了 PKR 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK），后者進(jìn)一步增強(qiáng)了 NF-κB 的活性。

衰老細(xì)胞中線粒體 DNA 的釋放，由電壓依賴性陰離子通道（VDAC）介導(dǎo)，而對(duì) VDAC 的藥理學(xué)抑制，可降低細(xì)胞外線粒體 DNA 水平，逆轉(zhuǎn) PMN-MDSC 驅(qū)動(dòng)的免疫抑制，在前列腺癌小鼠模型中提高化療的治療效果。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 衰老細(xì)胞會(huì)將線粒體 DNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外空間；

• 細(xì)胞外線粒體 DNA 被多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）攝取，從而激活 cGAS-STING-NF-κB 通路；

• STING-PERK 通路增強(qiáng) NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)以促進(jìn) PMN-MDSC 介導(dǎo)的免疫抑制作用；

• 阻斷線粒體 DNA 釋放可提高化療療效。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，針對(duì)抑制線粒體 DNA 的釋放進(jìn)行干預(yù)，能夠重編程免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而改善接受化療患者的癌癥治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00124-4