類器官之父最新論文：解決類器官臨床應用最大障礙，類器官培養邁入新時代

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

類器官（Organoid）是能夠在體外長期培養、自組裝的微型上皮組織模型。2009 年，Hans Clevers等人使用來自小鼠腸道的成體干細胞培育出首個腸道類器官，開創了類器官研究時代。此后，類器官領域研究成果不斷，許多新型類器官和更復雜的類器官不斷涌現，為新藥研發、精準治療、再生醫學等領域帶來了強大工具。

然而，當前的類器官培養嚴重依賴基質膠（Matrigel），這種提取自小鼠腫瘤的基質成分雖可模擬細胞所需的干細胞微環境，但其同樣存在著嚴重的局限性——化學成分不明確、批次間差異大，含有小鼠蛋白等異源成分。這猶如一個“黑箱”，嚴重阻礙了類器官在藥物篩選、臨床建模以及臨床移植等領域的轉化應用。

2025 年 10 月 28 日，類器官之父Hans Clevers教授在Nature Biotechnology期刊發表了題為：A single-chain derivative of an integrin-activating antibody potentiates organoid growth in Matrigel and collagen hydrogels 的研究論文。

該研究開發出一種單鏈激活抗體——scTS2/16，能夠高效激活細胞表面的整合素 β1，從而顯著提升類器官在基質膠以及成分明確的膠原水凝膠中的生長，這項研究為類器官的標準化、規模化培養，乃至最終的臨床應用鋪平了道路，標志著類器官培養邁入成分明確、臨床適用的新時代。

臨床級的基質膠始終未能問世，這成為了類器官技術在藥物篩選、疾病建模乃至臨床移植等領域應用的最大障礙。

靈感突破：借鑒免疫細胞的“分子開關”

在這項最新研究中，研究團隊將目光投向了細胞與培養基質之間的“溝通橋梁”——整合素（integrin）。這類跨膜蛋白能介導細胞與外部基質之間的相互作用，傳導信號，影響細胞存活、增殖和極性。

研究團隊從免疫學研究中獲得靈感。早在三十年前，科學家就發現一種名為TS2/16的抗體能通過變構激活整合素 β1，其極大增強白細胞與血管內皮或細胞外基質的粘附能力。

那么，這種能強化免疫細胞“粘附力”的機制，是否也能用于增強類器官細胞與明確基質之間的“結合力”？

巧思設計：從龐大抗體到精巧單鏈

傳統的單克隆抗體，分子量大、結構復雜，不利于大規模生產和應用。為了解決這一難題，研究團隊對 TS2/16 抗體進行了工程化改造。保留了抗體識別并激活整合素 β1 的關鍵部分——抗體可變區，將其重鏈和輕鏈的可變域通過一段柔性鏈接肽連接，構建出了單鏈可變區片段——scTS2/16。

這種設計帶來了巨大優勢：scTS2/16 分子量小，易于在大腸桿菌中高效表達，生產成本大幅降低，且更容易實現標準化生產。功能實驗證實，scTS2/16 與其原型抗體一樣，能有效結合整合素 β1，并激活其下游信號通路。

效能驗證：類器官培養的“超級助推器”

研究團隊在多種培養體系中驗證了scTS2/16 的效果，結果令人振奮。

在傳統基質膠中，添加 scTS2/16 能使所有胃腸道類器官的產量提高多達 5 倍。更為重要的是，它極大地提升了單細胞接種的成克隆效率，解決了類器官建系中的一大技術瓶頸。在成分明確的 I 型膠原水凝膠中，scTS2/16 的效應更為驚人，使類器官產量增長了 6-7 倍。

該研究還發現，這種生長促進效應具有普適性。從胃、十二指腸、空腸、回腸到結腸，以及胰腺和肝臟類器官，scTS2/16 均能顯著提升其生長效率。

機制解析：如何實現促進培養？

為什么 scTS2/16 能產生如此強大的效果？關鍵在于它巧妙地“操控”了整合素的功能狀態。

整合素就像細胞的“手”，負責“抓握”細胞外基質。正常情況下，這只“手”可能處于“松弛”狀態，抓握力不強。而 scTS2/16 的作用，就如同讓這只“手”始終保持“緊握”狀態，從而增強了細胞與基質之間的連接。

研究團隊通過 CRISPR 基因編輯技術，敲除了負責識別膠原的編碼整合素的基因，證實了 scTS2/16 確實是通過特異性增強整合素與膠原的相互作用來發揮功能的。

應用前景：從實驗室邁向臨床

這項研究的突破性不僅在于科學發現，更在于其巨大的轉化潛力。

質量可控：膠原蛋白是成分明確、易于標準化生產的基質材料，已有臨床級產品。scTS2/16 本身也能在細菌或哺乳動物細胞中穩定生產，符合臨床級應用要求。

應用靈活：scTS2/16 不僅能用于 3D 水凝膠培養，還能支持類器官在 2D 平面上的快速擴增，為高通量藥物篩選提供了更理想的平臺。

移植希望：移植前使用 scTS2/16 預處理類器官，有望增強其體內定植能力。

未來，類器官技術或許能像今天的細胞療法一樣，成為常規醫療手段。而這一切，可能正始于對類器官中細胞“溝通方式”的深刻理解與巧妙利用。這項研究不僅解決了類器官培養的技術瓶頸，更開啟了一扇通往個性化再生醫學的大門。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02874-8