Cell Stem Cell：同濟大學高亞威/高紹榮/王譯萱團隊揭示m?A修飾限制人類胚胎干細胞全能性的機制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

可轉座元件（Transposable element，TE）占據了近一半的基因組，并推動了發育創新，然而，長末端重復序列（Long Terminal Repeat，LTR） 是某些可轉座元件兩端的 DNA 重復序列，它們對元件的復制、整合和基因表達調控發揮著關鍵作用。然而，我們對于 LTR 沉默的機制仍不完全清楚。

2025 年 10 月 29 日，同濟大學高紹榮院士、高亞威教授、王譯萱教授，北京大學劉君教授團隊合作（朱學昊、常展赫、肖維德為論文共同第一作者），在Cell Stem Cell期刊發表了題：N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Na?ve Human Embryonic Stem Cells 的研究論文。

該研究揭示了 m6A 修飾通過 L1PA RNA 介導的跨層級轉錄調控網絡，調控 LTR 沉默，并限制人類胚胎干細胞全能性，闡明了 RNA 修飾與染色質重塑之間的分子連接機制。

在這項最新研究中，研究團隊證實，METTL3缺陷可使 na?ve 人類胚胎干細胞（hESC）恢復到全能樣狀態，伴隨著 8-細胞相關基因、eRNA 和LTR（特別是 ERV1 和 ERVL-MaLR）的重新激活和染色質重置。

此外，靈長類特有的L1PA上的 m6A 修飾被發現是必不可少的。從機制上來說，L1PA 與 8-細胞相關的 LTR 和 eRNA 結合，并通過與染色質調控因子形成 RNA 支架復合物來調控染色質，其中 m6A 指導蛋白質的結合偏好。

在 na?ve 人類胚胎干細胞（hESC）中，L1PA 上的 m6A 抑制 EP300 與 ERV1 的結合，并增強 KAP1 與 ERVL-MaLR 的結合，從而限制 LTR 的活性。同時，m6A-L1PA 信號軸或 eRNA 上的 m6A 限制了 8-細胞增強子處 EP300/H3K27ac 的占有率。

該研究的核心發現：

• METTL3 缺失可使 na?ve 人類胚胎干細胞（hESC）獲得全能性并激活 8-細胞轉錄組；

• L1PA 上的 m6A 修飾的去除激活了 8-細胞 LTR，并誘導 na?ve hESC 進入 8-細胞樣狀態

• m6A 調節 L1PA 支架復合物中 EP300 和 KAP1 的募集偏好；

• L1PA 與 8-細胞 LTR 和 eRNA 位點結合，并通過 m6A 形成不同的染色質狀態。

這項研究揭示了一種保守機制——人類和小鼠利用物種特異性的 LINE-1 亞家族的 m6A 修飾來調控 LTR 的活性，這突顯了轉座子在細胞命運轉變期間 RNA-染色質相互作用中的關鍵作用。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00371-6