Nature子刊：四川大學劉肖珩團隊遞送miRNA精準調控線粒體代謝，治療動脈粥樣硬化

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

斑塊內巨噬細胞促炎/抗炎表型的動態穩定性的破壞，顯著影響慢性血管炎癥，并加劇動脈粥樣硬化。將巨噬細胞從促炎表型（M1 型）重編程為抗炎表型（M2 型）可減緩動脈粥樣硬化的發展。然而，慢性炎癥刺激會使動脈粥樣硬化巨噬細胞處于染色質閉合狀態，抑制其表型重編程。

2025 年 10 月 14 日，四川大學劉肖珩團隊在 Nature 子刊Nature Communications上發表了題為：Reprogramming mitochondrial metabolism and epigenetics of macrophages via miR-10a liposomes for atherosclerosis therapy 的研究論文。

該研究通過miR-10a 脂質體重編程巨噬細胞的線粒體代謝和表觀遺傳學，用來治療動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化是全球范圍內的主要致死病因。其特征在于血管內膜中脂質、免疫細胞以及炎性細胞因子的積聚。越來越多的證據表明，巨噬細胞會保留過往感染的記憶，當受到內源性動脈粥樣硬化因子的訓練時，它們會變得更加活躍，從而促進動脈粥樣硬化的進展。已有證據表明，主要通過組蛋白修飾在染色質結構層面發生的表觀遺傳重編程，是支持訓練有素的先天免疫細胞功能增強的核心機制。

之前的研究表明，脂多糖無法誘導組蛋白去乙酰化酶-3（HDAC3）缺陷型巨噬細胞出現炎癥表型，而且 HDAC3 的缺失會導致巨噬細胞向抗炎表型傾斜。因此，基于巨噬細胞表型重編程治療動脈粥樣硬化目前效果不佳的原因可能是持續的過度炎癥訓練導致巨噬細胞表觀遺傳沉默。

線粒體代謝重編程與表觀遺傳重塑緊密交織，彼此相互調節。乙酰輔酶-A（Ac-CoA）主要由線粒體中葡萄糖生成的丙酮酸產生，是真核細胞組蛋白乙酰化修飾中乙酰基的主要供體。在這個過程中，由乙酰輔酶 A 提供的乙酰基通過組蛋白乙酰轉移酶（HAT）添加到組蛋白的賴氨酸殘基上，從而增強轉錄因子的可及性。相反，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）通過消除組蛋白賴氨酸乙酰化來降低轉錄因子的可及性，并通過染色質濃縮抑制基因表達。

之前的研究表明，M2 型巨噬細胞依賴線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）途徑，而 M1 型巨噬細胞主要依賴糖酵解。OXPHOS 功能受損會導致乙酰輔酶 A 供應減少，這可能會加劇組蛋白去乙酰化酶（HDAC）對巨噬細胞表觀遺傳重塑造成的限制。

因此，重編程線粒體代謝或許能夠克服組蛋白去乙酰化酶介導的炎癥巨噬細胞表觀遺傳沉默的限制，并將其表型轉換為 M2 表型，從而有可能治療動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化的進展受血流動力學調節，穩定的層流具有抗動脈粥樣硬化的作用，而低切應力或湍流則會促進疾病的發展。新出現的證據表明，體外和體內血流條件的變化都會調控miRNA的表達，而這些對血流敏感的 miRNA 被稱為——mechano-miRNA，在動脈粥樣硬化的調控中發揮著關鍵作用。例如，之前的研究顯示，血流敏感型 miRNA——miR-10a在心血管疾病中具有保護作用。miR-10a 能夠抑制單核細胞活化，并恢復 M1 型巨噬細胞受損的線粒體氧化代謝功能，從而減輕炎癥。因此，miR-10a 有望調節巨噬細胞線粒體能量代謝以及巨噬細胞介導的動脈粥樣硬化。

然而，miRNA 的系統性遞送面臨諸多挑戰，例如，其容易被快速清除，且對動脈粥樣硬化斑塊的靶向性較差。

在這項最新研究中，研究團隊證明，恢復線粒體呼吸作用可增加動脈粥樣硬化巨噬細胞中的組蛋白乙酰化（AcH3）水平，并提高染色質可及性，從而重新啟動巨噬細胞表型重編程。研究團隊還發現，miR-10a能夠促進線粒體呼吸作用，并重新組織巨噬細胞重編程。

為優化遞送效果、延長循環時間并靶向促炎巨噬細胞，研究團隊開發了經紅細胞（RBC）膜和透明質酸（HA）修飾的對活性氧（ROS）響應的脂質體納米顆粒——miR-10a@H-MNP，來應對 miRNA 系統性遞送面臨的挑戰。

這些納米顆粒：1）通過紅細胞膜逃逸網狀內皮系統（RES）的清除；2）通過透明質酸（HA）結合靶向活化的巨噬細胞；3）在富含活性氧（ROS）的斑塊中釋放 miR-10a，以重編程巨噬細胞表型，并通過恢復線粒體代謝功能和重塑表觀遺傳學來破壞免疫訓練。

研究團隊進一步證實，在小鼠動脈粥樣硬化模型中，靜脈注射 miR-10a@H-MNP 后，能夠特異性靶向動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞，將其從促炎的 M1 型重變成為抗炎的 M2 型。

總的來說，該研究開發了一種通過精準調控線粒體代謝來阻止動脈粥樣硬化進展的治療策略，具有巨大的臨床應用潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64201-8