致敬時代 | 從“沉默殺手”到99%治愈率！這項諾獎成果改寫了人類抗病毒史

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

10月6日起，2025年諾貝爾獎將陸續揭曉。走過125載輝煌歷程，諾貝爾獎不僅表彰了無數影響深遠的科學里程碑，更見證了這些重大成果如何攻克曾經無藥可治的疾病，為人類帶來改寫治療格局的全新療法。在今年的獲獎者揭曉之前，讓我們從丙肝病毒的發現故事出發，回顧那些近年來徹底改變醫療實踐的諾獎成果。

揪出隱匿病毒：丙肝病毒的發現之旅

1976年，巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士站在斯德哥爾摩音樂廳的舞臺中央，領取諾貝爾生理學或醫學獎的榮耀。這位科學家發現了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），并由此開發出篩查檢測方法和全球首個病毒性肝炎疫苗，為人類對抗肝炎的戰役奠定了基石。

人類對肝炎的認知源遠流長，最早可追溯至約公元前400年。被譽為西方醫學之父的希波克拉底曾記錄下“流行性黃疸”的獨特病程，描繪了患者的癥狀。然而直到20世紀中葉，科學界才真正開始揭開這種致命疾病的面紗，逐步發現了乙肝病毒（HBV）和甲肝病毒。

布隆伯格博士的發現挽救了無數生命，但人類對抗肝炎的戰役還遠未結束。美國國立衛生研究院的年輕科學家哈維·阿爾特（Harvey Alter）博士發現，乙肝和甲肝病毒并不是肝炎病毒的全部——即便排除了HBV陽性獻血者，仍有高達80%的輸血后肝炎病例無法解釋。一種更為隱匿的肝炎類型浮出水面。1975年，阿爾特博士和同事將這種疾病暫時稱作“非甲非乙型肝炎”。受限于當時的技術，這種病原體的真面目依然隱藏在迷霧中。

圖片來源：123RF

進入20世紀80年代，揭秘丙肝病毒的接力棒交到了邁克爾·霍頓（Michael Houghton）博士手中。當傳統方法已經山窮水盡，他帶領團隊另辟蹊徑，采用當時新興的分子生物學技術，承擔起分離病毒基因序列的艱巨工作。霍頓博士等研究者從感染非甲非乙型肝炎的黑猩猩血漿中提取遺傳物質，創建了DNA片段文庫。他們猜測，其中隱藏著來自未知病毒的序列，而在肝炎患者的血液中，應該就存在針對這種病毒的抗體。經過全面搜索，一個陽性克隆終于出現了。進一步的研究證實，這是一種屬于黃病毒家族的新型RNA病毒，霍頓團隊將其命名為丙型肝炎病毒（HCV）。

丙型肝炎病毒的發現具有決定性意義，但這個故事還缺少一個關鍵拼圖：HCV本身會導致肝炎嗎？

完成這“臨門一腳”的，是圣路易斯華盛頓大學的查爾斯·賴斯（Charles Rice）博士。他與合作者注意到，HCV基因組末端有一個保守的非編碼區域，他們懷疑該區域可能對病毒復制至關重要。賴斯博士團隊構建了包含這個保守區域“共有序列”的HCV RNA分子。將其注射到黑猩猩肝臟中之后，他們成功觀察到了病毒的復制以及典型的肝炎臨床癥狀。1997年，賴斯博士等人還開發出了讓丙肝病毒高效復制的細胞系，使得科學家們能夠在實驗室中研究HCV并開發針對性藥物。

至此，丙型肝炎病毒的發現之旅有了圓滿的結果。2020年，這三位科學家共同榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。而在他們摘得諾獎時，丙肝治療在過去的二十多年間已經發生了翻天覆地的變化。

▲2020年的諾貝爾生理學或醫學獎得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（圖片來源：參考資料[1]）

在三位科學家的發現之前，丙肝的有效治療方案僅限于廣譜抗病毒藥物利巴韋林合并干擾素治療。不過，這種“廣撒網”的治療方案可能會導致嚴重的不良反應。隨著賴斯博士實現丙肝病毒的體外培養，科學家們篩選出了多個關鍵的抗丙肝病毒靶點，包括NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶。這些靶點發現最終開花結果，徹底改寫了丙肝治療歷史。

自2011年起，一系列首批直接抗丙肝病毒藥物陸續經美國FDA批準上市。這類藥物靶向了丙肝病毒生活周期所必需的NS3/4A蛋白酶。它們與干擾素和利巴韋林聯用，將臨床治愈率從40%提高到了80%以上。不過，這種聯合療法仍可能存在副作用，并且患者容易產生耐藥性。

2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）獲FDA批準問世，成為丙肝攻堅史上的一座里程碑。NS5B RNA聚合酶負責丙肝病毒的RNA復制，索非布韋直接靶向這種酶，無需干擾素就能發揮作用。在臨床試驗中，索非布韋與利巴韋林聯用，對丙肝2型和3型患者的治愈率達到100%。這款改變丙肝治療格局的藥物，也被《細胞》雜志稱作“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”。

此后，更多直接抗病毒藥物陸續問世，為更多丙肝患者帶來新療法。其中，默沙東（MSD）的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）在2016年獲FDA批準上市，這款療法包含NS5A（一種調節丙肝病毒復制的蛋白）抑制劑elbasvir，以及NS3/4A蛋白酶抑制劑grazoprevir。作為丙肝新藥發現和開發的又一重大成就，Zepatier的出現進一步拓展了治療范圍。美國化學會（American Chemical Society）于2017年授予了Zepatier研發團隊年度“化學英雄”獎，藥明康德也有幸為這款藥物提供賦能。

與此同時，一系列泛基因型丙肝藥物也相繼獲批上市，為患者帶來了更多、更便利的治療選擇。今年的一篇《柳葉刀》論文指出，在泛基因型一線用藥方案下，患者已經實現“每日一次、連續12周的標準治療策略可獲得99%的高治愈率”。

在眾多科研人員的努力下，丙肝這種難治的“沉默殺手”，迎來了被治愈甚至完全消滅的曙光。世界衛生組織（WHO）已經將“2030年消除丙肝”作為全球公共衛生目標。藥明康德在成立至今的25年里，也積極助力全球合作伙伴將多款丙肝新藥帶到了病患身邊，為戰勝丙肝這一頑疾貢獻了力量。

破解基因開關：從線蟲到革命性RNAi療法

在諾貝爾獎的輝煌歷程中，還有更多獲得諾獎認可的重要成果，為全新的治療模式打開了大門。如今備受關注的RNA干擾（RNAi）療法，就源自一項20多年前的諾獎成果。

1994年，剛剛在馬薩諸塞大學醫學院建立實驗室的克雷格·梅洛（Craig Mello）博士，對一種反義RNA注射技術產生了興趣。這項技術可以在線蟲中沉默基因的表達，梅洛與團隊應用這項技術研究線蟲時，觀察到了一系列令人費解的現象：接受了RNA注射以沉默特定基因的線蟲胚胎，竟將沉默效應傳遞了數代。更神奇的是，RNA無需直接遞送至生殖細胞，其注射到體內任何部位都足以誘導干擾，擴散至生殖細胞并傳遞給后代。

為了理解RNA如何調控基因表達，梅洛找到了卡內基研究所的安德魯·菲爾（Andrew Fire）博士。兩位早有合作的科學家一拍即合，向線蟲基因表達的調控機制發起了挑戰。

當他們分別向線蟲體內注射編碼肌肉蛋白的mRNA及其反義RNA時，線蟲安然無恙；但當mRNA與反義RNA一同被注射進線蟲體內，線蟲表現出了奇特的抽搐現象，這與完全缺失該肌肉蛋白基因的線蟲如出一轍。

關鍵就在于mRNA及其反義RNA相遇時，形成的雙鏈RNA。進一步的研究發現，RNA干擾機制通過雙鏈RNA使基因沉默，這種“RNA干擾”現象不僅能特異性地靶向與注射RNA對應的基因，還可在細胞間傳播，甚至遺傳給后代。

1998年，兩位科學家將RNA干擾（即RNAi）機制的發現發表在《自然》雜志上。這一劃時代的發現迅速引爆了全球學術界，它揭示了一種控制遺傳信息流動的自然機制，也開啟了一個全新的研究領域，讓科學家們看到了通過沉默致病基因來治療疾病的巨大潛力。

論文發表僅8年后，兩位科學家便榮獲2006年諾貝爾生理學或醫學獎。在此之后，RNAi技術的科學轉化進展也進一步印證了這項成果的巨大價值。

在RNAi機制的論文誕生整整20年后，FDA批準了首款衍生自RNAi技術的小干擾RNA（siRNA）藥物Onpattro上市，用于治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）、Amvuttra（vutrisiran）、Rivfloza（nedosiran）、Qfitlia（fitusiran）等RNAi療法陸續獲批問世，為多種遺傳性疾病、心血管疾病、神經系統疾病等帶來革命性治療選擇。

如今，包括RNAi療法在內的寡核苷酸療法領域，正在不斷涌現出新的治療機遇。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德也在2018年正式推出了新分子平臺WuXi TIDES，搭建了為寡核苷酸、多肽及復雜化學偶聯藥物開發提供一體化服務的CRDMO平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發及商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，造福全球病患。

更多源自諾獎的下一代療法

正如丙肝病毒與RNAi機制的發現，在諾貝爾獎的百年歷史上，獲獎成果的臨床轉化，為現代醫學奠定了堅實的基石。尤其在本世紀，源自諾獎成果的創新療法讓曾經“不可成藥”的靶點不再遙不可及，很多一度無藥可治的疾病患者迎來了生命曙光。

例如，在今天掀起研發熱潮的靶向蛋白降解療法（TPD），其理論基礎就源自2004年的諾貝爾化學獎。那一年，阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士，以及他曾經的學生阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover）博士與合作者歐文·羅斯（Irwin Rose）博士因發現了“泛素介導的蛋白降解系統”而摘得殊榮。自20世紀70年代起，經過十余年的探索，他們揭示了細胞如何像使用“標簽”一樣，利用泛素分子標記需要被清除的蛋白質，并通過蛋白酶體將其降解。在這項發現的基礎上，科學家們提出了通過小分子連接蛋白質與泛素連接酶，驅動蛋白質泛素化降解的全新策略，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）就此成型。近年來，各類靶向蛋白降解技術百花齊放，這類具有攻克“不可成藥”潛力的分子，正從諾獎的基礎科學走向臨床現實。在這一領域，藥明康德亦深耕多年，目前已與150多家企業建立TPD相關合作，合成了超過18.8萬種復雜TPD化合物。其中，70多個項目已進入臨床前候選階段，10余項進展至后期開發，持續推動這類療法從概念走向臨床。

2019年諾貝爾生理學或醫學獎表彰的氧感知通路，同樣為創新療法提供了核心靈感。這一年，威廉·凱林（William Kaelin）博士與彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）博士、以及格雷格·塞門扎（Gregg Semenza）博士共同獲得諾獎。這些科學家發現了缺氧誘導因子HIF-1，并且揭示了VHL蛋白如何通過氧依賴性的方式調控HIF-1的降解。其中，凱林博士進一步揭示了一類被稱作希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的遺傳性腎癌病因與HIF通路的直接聯系，并闡明了VHL的發病機制。在諾獎頒發的短短兩年后，FDA于2021年批準了belzutifan上市，用于治療VHL病以及VHL相關的透明細胞腎癌，為無數患者帶來了新生。

圖片來源：123RF

回顧這些諾獎成果從基礎發現到臨床應用的歷程，一條條將科學理想變為生命奇跡的轉化路徑清晰可見。在本文介紹的多項創新療法中，藥明康德也為合作伙伴提供了賦能支持。隨著2025年諾貝爾獎的揭曉在即，我們期待下一次能夠改寫人類健康未來的偉大發現，也堅信將有更多科學發現將照亮更多未被滿足的臨床需求，為全人類帶來福祉。藥明康德也將與業界同仁繼續同行，見證更多創新療法從萌芽到開花結果，早日實現“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/

[2] The discovery of Hepatitis C virus. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/advanced-information/

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/press-release/

[4] How cells sense and adapt to oxygen availability. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/

[5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/press-release/

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