科學家實現丁烯酮C1-C8鍵專一性活化，完成光催化下高難度轉化

羰基化學是有機化學的一個重要分支，利用傳統熱催化策略，羰基化合物不對稱催化轉化的發展已較為成熟。

在光照條件下，羰基化合物受激發到達單重態 S1，經歷系間竄越（ISC，Intersystem Crossing）后變為激發三重態 T1，展現出與基態截然不同的反應性和選擇性，可以發生一些熱催化條件下難以發生或不能發生的不對稱反應，但這方面的研究較少，進展十分緩慢，主要原因是反應過程涉及高活性的中間體，背景反應強，立體選擇性控制極具挑戰性。

圖 | 曹偉地（來源：曹偉地）

近幾年，四川大學曹偉地教授和團隊主要致力于光介導的手性 Lewis 酸催化研究。前期，他們利用單一手性 Lewis 酸催化，通過光介導 Norrish II 型氫原子轉移策略活化芐位 C-H 鍵，實現了鄰烷基芳香酮的不對稱光烯醇化/Mannich 反應 [1]。在擴展底物時發現苯并四元環酮（即苯并環丁烯酮）并未發生光烯醇化，而是發生了 Norrish I 型反應，生成了鄰甲亞基聯烯酮中間體，隨后與亞胺反應生成苯并氮雜六元環化合物，但立體選擇性不高。

這個發現引起了他們極大的興趣，通過查閱文獻得知，苯并環丁烯酮的 C-C 鍵斷裂和重組是構建環狀化合物的重要方法。然而，由于其 C-C 鍵鍵能較高，傳統方法通常是在高溫下使用貴金屬活化，且在金屬發生 C-C 鍵氧化加成過程中，由于 C1-C2 鍵氧化加成得到的芳基金屬物種穩定性高于 C1-C8 鍵氧化加成得到的芐基金屬物種，所以主要是發生 C1-C2 鍵活化，C1-C8 鍵活化研究較少。

因此，他們決定深入研究該課題，希望通過光催化策略實現苯并環丁烯酮在溫和條件下的區域專一性 C1-C8 鍵活化轉化。

在近期的一項研究中，該團隊成功實現了苯并環丁烯酮與亞胺的區域專一性 C1-C8 鍵活化/不對稱氮雜-[4+2] 環加成反應。

該成果的一個重要特點是通過光介導的單一手性 Lewis 酸催化 Norrish I 型反應，基于 C1(sp2)-C2(sp2)與 C1(sp2)-C8(sp3) 的鍵能和生成中間體的穩定性不同，在溫和條件下實現了苯并環丁烯酮的區域專一性 C1-C8 鍵活化。作為一類重要的 4C 合成子，苯并環丁烯酮在天然產物全合成中有廣泛應用。利用該團隊發展的光催化策略，可以一步高效合成小檗堿家族化合物。該方法還被成功用于苯并環丁烯酮與醛的不對稱 [4+2] 環加成反應，為具有重要用途的手性 3,4-二氫異香豆素類天然產物的合成提供了新方法 [2]。

隨后，他們通過自由基捕獲實驗，控制實驗以及密度泛函理論計算等，提出了合理的反應機理和立體控制模型最終完成了整個研究。

日前，相關論文以《光介導苯基環丁烯酮區域專一性 C-C 鍵活化/[4+2]-環加成反應構建異喹啉酮衍生物》（Aza-[4+2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage）為題發在Nature Communications[3]，楊良坤是第一作者，曹偉地和馮小明是通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Nature Communications）

在研究過程中，有一件事情讓曹偉地感受頗深。那是在學生（論文第一作者）畢業前三個月，關系到他能否按時畢業的論文還在投稿當中，而該研究工作還有待完善。與他同屆的其他同學都已達到學校規定的畢業要求，該同學在一定程度上受到了影響，極度希望自己也能按時畢業。

隨著答辯時間的臨近，該同學的心理壓力越來越大，甚至晚上難以入眠。2024 年 4 月 13 日，該同學向曹偉地提出將“半成品”工作修改后直接投稿。團隊馮小明老師了解這個情況后，向該同學表達了他的看法：“要對自己的研究工作有信心，根據我的經驗和判斷，你在投的論文肯定能在答辯前接收，不會影響按時畢業。而且，博士幾年讀下來沒能實現當初定下的目標甘心嗎？”

這句話深深觸動了該同學。在此后的幾個月里，該同學重振旗鼓，每天都與之前一樣甚至是更高強度地做實驗，終于在按時畢業前一個禮拜將所有實驗全部完成。后來他說，“雖然畢業過程很匆忙，但這段時光對他來說彌足珍貴，完成了對自己的承諾，實現了當初定下的目標。”這個事情讓曹偉地深深領悟到了老一輩科學家的科學精神和育人理念，學生不服輸的干勁也鼓舞著曹偉地在該領域繼續拼搏和前進。

基于該研究工作，后續他們將發展苯并環丁烯酮參與的其他不對稱開環/環化反應研究，合成更多具有重要用途的手性碳環、雜環化合物，特別在手性天然產物和藥物分子的合成。

此外，他們將利用光介導手性 Lewis 酸催化策略，期望在溫和條件下，發掘更多羰基化合物的不對稱光催化轉化，拓展羰基化學的研究和應用范圍。

曹偉地補充稱，自己進入光催化領域純屬一個偶然，也是科學研究中的“順其自然”。2018 年剛回國時，基于對有機硅化學的了解，發現有機硅化合物盡管用途很廣，但與其它雜原子化學領域相比，該方面研究屬于比較小眾的研究方向，尤其在不對稱有機硅化學方面，國內外的研究小組很少。

鑒于此，曹偉地主要在不對稱有機硅化學方面開展研究。通過熱催化方法合成手性有機硅化合物 [4]，并通過生物活性測試，試圖發現一些具有藥物活性的手性分子。隨著研究的進行和對有機硅化合物的進一步了解，發現有機硅試劑相比于母體具有較低的氧化電勢，在光催化反應中常被用作自由基前體。于是，他將不對稱有機硅化學和光催化結合起來，發展有機硅試劑參與的光介導不對稱催化反應，并于 2022 年完成了他們在該研究領域的第一個研究工作：烷基硅試劑作為自由基前體對酮的不對稱烷基化反應 [5]，次年他們又實現了烷基硅試劑與亞胺的首例不對稱α-硅基 C-H 烷基化反應 [6]。

這些研究結果，給了他們很大鼓舞也促使他們將光介導的手性 Lewis 酸催化策略應用到更多的不對稱反應中。利用該策略，先后實現了多類傳統熱催化難以實現的挑戰性反應或不對稱催化新反應，如利用單一手性 Lewis 酸催化，實現了光介導苯并環丁烯酮與醛、亞胺的不對稱開環/環加成反應 [2,3]，鄰烷基芳香酮與亞胺的不對稱烷基化反應 [1]，吲哚衍生物與簡單烯烴的不對稱去芳構化 [2+2] 環加成/重排串聯反應 [7]，無還原劑參與的不對稱 Reformatsky 反應 [8]。此外，他們還利用廉價光催化劑與手性 Lewis 酸協同催化體系，實現了簡單烷烴作為自由基前體的不對稱 Giese 反應 [9]。

鑒于他們在該領域的貢獻，受ChemCatChem雜志邀請，他們分別撰寫了關于光催化羰基化合物轉化為手性醇和有機硅試劑在光催化不對稱反應中的應用的綜述論文 [10]。

在未來的研究中，他們將利用光介導的手性 Lewis 酸催化策略，希望發展更多、更有用的不對稱催化新反應和新方法，使手性藥物、天然產物等生物活性分子的合成更加簡單、綠色、精準和高效。

參考資料：

1.Chem. Sci.2022, 13, 8576

2.CCS Chem.2025, 7, 573

3.Yang, L., Li, S., Ning, L. et al. Aza-[4?+?2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage.Nat Commun15, 10866 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55110-3

4.Chem. Sci.2021, 12, 7498; 2023, 14, 8315

5.J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 22140

6.Chem. Sci.2023, 14, 4516

7.J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 23457

8.Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202500756

9.ACS Catal.2024, 14, 12031

10.ChemCatChem2023, 15, e202300893; 2024, 16, e202400385

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