接種新冠mRNA疫苗后，腫瘤意外消退！Nature研究證實其效果

自新冠mRNA疫苗問世以來，關于它的安全和有效性的爭議從未停歇……2025年10月，美國佛羅里達大學的一個研究團隊發布的研究讓人倍感驚訝：接種過新冠mRNA疫苗的癌癥患者的免疫治療效果更好，生存期更長，甚至有些原本對免疫療法效果不佳的患者，反而是獲益最明顯的。這似乎呼應了之前關于多例新冠mRNA疫苗接種后腫瘤自發消退的病例報道。原本為預防病毒而設計的疫苗，是如何在癌癥治療中發揮積極作用的？這一臨床現象究竟是巧合，還是自有“玄機”？

撰文 | 李娟

圖源：研究者提供

新冠mRNA疫苗自投入使用以來，始終纏繞著各種爭議，比如其長期安全性到底如何？疫情后還有沒有必要繼續定期接種？另有人堅持疫苗的唯一用途是防病毒，對任何超出這一范疇的研究都值得懷疑。如今，這些爭議在《自然》雜志于10月22日發表的一項研究面前，又有了全新的討論維度。

這項由美國佛羅里達大學Elias J. Sayour團隊主導的研究發現，原本旨在預防新冠病毒的mRNA疫苗，能夠作為一種強大的通用免疫調節劑，系統性地喚醒抗腫瘤免疫力，成為晚期癌癥免疫治療的“得力助手”。該疫苗通過激活I型干擾素信號，將免疫荒漠轉化為戰場，在疫苗與免疫治療聯用的晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者中，生存期得以大大延長。

“最意外的是，獲益最明顯的，恰恰是那些原本被認為免疫治療效果不好的患者。”Sayour在采訪中解釋，“要是這種方法能讓現有治療效果提升，哪怕只是小幅提升，對患者都意義重大，尤其如果它能適用于不同癌癥、不同患者的話。”

對最初設計新冠mRNA疫苗的人來說，這無疑是“無心插柳”的驚喜。有研究者表示：“和正在研發的腫瘤靶向個性化mRNA疫苗比，新冠mRNA疫苗成本低得多。這項研究提示，我們有望設計出更優的非特異性疫苗，調動、重置免疫響應，成為適用于所有癌癥患者的通用疫苗。”
臨床關聯確鑿：接種疫苗的癌癥患者生存期近乎翻倍

在當代癌癥治療的變革中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的發現，是近十年最令人振奮的突破之一。這項成果意義重大，其基礎研究榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎。如今，多款免疫檢查點抑制劑藥物已成全球醫藥市場的“重磅炸彈”，每年創造數百億美元價值，徹底改變了癌癥治療模式。

ICIs的作用原理是解除免疫細胞T細胞上的“剎車”——阻斷PD-1或PD-L1等檢查點，讓人體自身免疫系統重新攻擊癌細胞，為許多晚期癌癥患者帶來長期生存希望。但遺憾的是，這份“希望”并非覆蓋所有癌癥患者。現實是，不少患者對ICIs反應差，甚至完全無法從中獲益。

圖1 兩種經典免疫檢查點——CTLA-4和PD-1——以及它們各自的抑制劑（即免疫檢查點抑制劑，ICI）如何幫助T細胞重新激活、攻擊腫瘤細胞。? The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Illustrator: Mattias Karlén | 圖源：nobelprize.org

療效不佳的根源，和腫瘤的“免疫狀態”密切相關。只有那些有大量T細胞浸潤、預先具備抗腫瘤免疫力的“熱腫瘤”，才能對ICIs有積極響應。而“冷腫瘤”則截然不同，腫瘤組織內T細胞少，還被髓系抑制細胞、調節性T細胞等免疫抑制細胞包圍，如同“免疫荒漠”，對ICIs天生耐藥，成了癌癥免疫治療的棘手難題。

圖2 冷腫瘤與熱腫瘤的概念以及通過多種干預手段激活免疫系統，讓腫瘤從“免疫荒漠”變成“免疫戰場”的嘗試。| 圖源：參考文獻[2]

就在研究者尋求突破時，新冠疫情催生的SARS-CoV-2 mRNA疫苗，意外進入癌癥研究者視線。臨床上，有零星觀察發現，少數晚期癌癥患者接種新冠mRNA疫苗后，腫瘤竟自發消退。這一振奮人心的現象，讓長期從事癌癥疫苗研究的Sayour團隊提出大膽猜想：這種抗病毒疫苗，會不會有通用免疫調節能力，能作為“助推器”增強ICIs療效？

研究團隊先開展了大規模回顧性研究，利用美國MD安德森癌癥中心的真實世界數據，分析了2015-2022年間接受ICIs治療同時接種新冠mRNA疫苗的患者的生存期。

在884例III/IV期非小細胞肺癌患者中，研究人員對比了180例啟動ICIs治療后100天內接種mRNA疫苗的患者，和704例未接種患者的生存情況。他們發現，接種疫苗患者的中位總生存期（OS）近乎翻倍——未接種者中位OS僅20.6個月，接種者延長至37.3個月。接種組3年生存率達55.8%，超一半患者能活過3年；未接種組3年生存率僅30.6%。

為排除其他臨床因素干擾，研究用嚴謹統計模型校正了患者年齡、性別、腫瘤臨床分期、病理組織類型、關鍵基因突變、既往治療史等潛在影響因素。校正后的數據顯示，接種新冠mRNA疫苗的患者生存獲益仍舊顯著，且不受疫苗廠家、劑量影響，那些II期不可切除、IV期轉移性等不同分期患者都能從疫苗接種中明確獲益。

隨后，在另一組接受ICIs治療的轉移性黑色素瘤患者中，重復分析也得出類似結論。轉移性黑色素瘤是惡性程度極高的皮膚癌，晚期患者對ICIs的耐藥率也很高。研究團隊調查了210名接受一線ICIs治療的轉移性黑色素瘤患者記錄，其中43人在ICIs治療100天內接種新冠mRNA疫苗，167人未接種。校正腫瘤突變狀態、是否有腦轉移或肝轉移、ECOG體力狀態評分等混雜因素后，數據同樣令人振奮：

接種疫苗患者的中位總生存期（OS）顯著延長至30-40個月，未接種組為26.67個月。由于2024年5月數據收集截止時，仍有15名接種疫苗的患者存活，實際中位OS應該更高。此外，接種組3年生存率達67.6%，未接種組為44.1%；接種組中位無進展生存期10.3個月，未接種組4.2個月，雖未達統計學顯著差異，但已能清晰看出疫苗對延緩腫瘤進展的作用。

但疑問隨之而來：常規疫苗會有如此的作用嗎？

研究人員隨后設計了關鍵對照驗證，結果發現，只有“新冠mRNA疫苗”，且需在ICIs治療前后100天的特定時間窗內接種，才能帶來這種生存獲益。接種流感疫苗或肺炎疫苗的ICIs患者，以及接種新冠疫苗但未接受ICIs治療的患者，都沒觀察到類似益處。這確鑿證明：新冠mRNA疫苗作為獨特的免疫調節劑，能和ICIs產生特異性的強大協同效應。
免疫“連鎖反應”：從喚醒到攻擊腫瘤

如此顯著的臨床協同效應，背后的科學機制是什么？在患者身上的發現，能在動物模型中重現嗎？為了回答這些問題，研究團隊選用了對ICIs不敏感的小鼠腫瘤模型展開深入分析。

研究發現，新冠mRNA疫苗與ICIs能產生強大協同效應，關鍵在于“免疫警報”信號——I型干擾素（IFN-I）。在小鼠模型中，若用抗體阻斷“I型干擾素受體”（IFNAR1），聯合療法的抗腫瘤效果就會完全消失；而直接注射高劑量I型干擾素，能重現類似治療效果。這一結果明確表明，IFN-I是激活免疫反應的必要“啟動器”。

那么，新冠mRNA疫苗是如何觸發這一反應的？

研究顯示，盡管疫苗經過改造降低了免疫原性，但仍能強烈激活IFN-I。mRNA疫苗的抗腫瘤活性，主要來自機體對mRNA本身的先天免疫識別，還和它使用的“保護殼”——脂質納米顆粒（LNP）封裝技術有關：LNP的特殊結構，讓mRNA在細胞中形成類似病毒的“高分子量二級結構”，被病毒識別傳感器MDA5捕捉，進而觸發強烈的IFN-I反應。要是用脂質顆粒聚集體（LPA）包裹mRNA，就無法誘導類似的抗腫瘤效應。

圖3 新冠mRNA疫苗的結構簡單示意圖。| 圖源：參考文獻[3]

小鼠動物模型顯示，在IFN-I的強烈信號驅動下，免疫系統會發起針對腫瘤的“連鎖反應”：

第一步，全身先天免疫被全面激活。血清中IFNα和1型輔助性T細胞趨化因子（如CXCL10）水平快速升高，這些信號促使淋巴器官中抗原呈遞細胞（APCs）快速激活。關鍵的是，這些被“病毒警報”喚醒的APCs，會在淋巴器官中高效呈遞腫瘤相關抗原，成功把原本針對病毒的免疫程序，轉化為抗腫瘤免疫。

第二步，適應性免疫“擴軍升級”。mRNA疫苗與ICI聯用后，負責直接清除腫瘤的CD8?T細胞數量快速增加，并進入活躍狀態。研究者發現，這些T細胞不僅在血液和淋巴器官中增殖，還會大量滲入腫瘤組織。在黑色素瘤模型中，腫瘤內部的PD-1?CD8?T細胞比例，從不足6%飆升至超過60%，展現出強烈的免疫動員。進一步檢測證實，它們能識別并攻擊多種腫瘤抗原，是“精準作戰部隊”。

與此同時，腫瘤細胞自身也發生變化——PD-L1水平顯著升高。PD-L1是免疫檢查點抑制劑的作用靶點，這意味著，mRNA疫苗的免疫激活，實際上為ICI藥物打開了更多“攻擊窗口”，讓免疫療法更能發揮作用。在疫苗激活免疫、T細胞充分動員的基礎上，ICIs保證T細胞的殺傷活性持續釋放，最終協同實現腫瘤消退、患者生存期顯著改善。
健康人實驗驗證：疫苗激活免疫“快而準”

這一機制在人體內是否成立？

研究團隊邀請了健康志愿者參與實驗，追蹤他們接種新冠mRNA疫苗后的免疫變化。每位志愿者在接種前后的多個時間點采集血液樣本，分析血清中250多種免疫因子的變化。

結果顯示，接種后24小時，I型干擾素（IFNα）水平大幅飆升——比基線值高近280倍，是所有細胞因子中變化最劇烈的。同時，IL-6、IFNγ等炎癥信號分子也在短時間內上調，說明機體進入“高度警戒”狀態。不過，這場免疫“風暴”來得快、去得也快：一周后，所有指標都恢復正常。

從血液細胞層面看，疫苗接種后的6至24小時內，樹突狀細胞、巨噬細胞等髓系細胞被迅速激活，它們表面負責免疫識別的PD-L1分子大量增加；自然殺傷細胞和T細胞也進入活躍狀態，出現短暫的免疫應答高峰。這種反應雖然迅速，但7天后，所有細胞都回到基線水平，體現出人體免疫系統的自我平衡能力。

值得注意的是，輝瑞BNT162b2的刺激效果，明顯低于莫德納的mRNA-1273。這是因為兩款疫苗中mRNA劑量不同，說明干擾素反應強度與劑量呈正相關，也提示LNP-mRNA自身有可調節的免疫激活潛力。

腫瘤樣本驗證：新冠mRNA疫苗是“冷腫瘤”的“增敏劑”

上述發現讓研究者提出大膽假設：既然mRNA疫苗能短暫激活干擾素通路，那它能不能在癌癥患者的腫瘤組織中“喚醒”免疫反應，從而讓腫瘤對免疫檢查點抑制劑更敏感？

為驗證這一假設，研究團隊分析了2315名非小細胞肺癌患者的病理樣本。結果十分矚目——活檢前100天內接種過新冠mRNA疫苗的患者，腫瘤中PD-L1的表達水平高于未接種者，且更易達到臨床治療的重要閾值（PD-L1≥50%）。達到這一標準的患者，無需聯合化療，單藥免疫治療就能獲益。相比之下，流感疫苗或肺炎疫苗沒有帶來類似影響，進一步說明這種效應是新冠mRNA疫苗特有的免疫現象。

研究者隨后擴大分析范圍，比對了超過2800份涵蓋不同癌種的病理報告。結果顯示，活檢前100天內接種新冠mRNA疫苗的患者，腫瘤PD-L1平均水平比未接種者高近四成，而流感疫苗同樣沒有類似作用。

圖4 該研究分析覆蓋不同癌種。 | 圖源：參考文獻[1]

進一步的生存期分析驗證了之前發現的臨床關聯，PD-L1 水平的增高帶來了實際臨床獲益：接受ICIs治療的患者中，接種新冠mRNA疫苗的癌癥患者的總體生存期顯著延長，死亡風險降低。尤其是“冷腫瘤”患者的生存獲益反而最顯著，甚至超過PD-L1高表達的群體。也就是說，疫苗似乎在“重新規劃”免疫系統，讓原本“沉默”的腫瘤區域被識別、被攻擊。
未來可期：還需臨床試驗進一步確認

綜上，這項研究勾勒出一個全新的“腫瘤增敏”模型。原本為預防感染設計的新冠mRNA疫苗，在此扮演了意想不到的角色：免疫系統的全局“喚醒者”。更重要的是，這項成果提出了全新思路——系統性先天免疫調控可作為提高腫瘤對免疫治療敏感性的有效途徑。

由此看來，那些原本用于抵御病毒的現成mRNA疫苗，或許能被重新定位為“抗腫瘤免疫增強劑”。如果這一機制能在未來的臨床試驗中得到驗證，那么這種低成本、可快速實施的新策略，或許能讓更多對免疫治療無反應的“冷腫瘤”患者，迎來新的生存希望。目前，研究團隊正在籌備開展隨機臨床試驗，希望能夠獲得好結果。

參考文獻

[1] Grippin, A.J., Marconi, C., Copling, S. et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09655-y

[2] Yuan, X., Xiao, Y. & Yu, D. Turn cold tumors hot by reprogramming the tumor microenvironment. Nat Biotechnol 43, 466–470 (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02597-w

[3] Ramachandran S, Satapathy SR, Dutta T. Delivery Strategies for mRNA Vaccines. Pharmaceut Med. 2022;36(1):11-20. doi:10.1007/s40290-021-00417-5 [4] https://www.science.org/content/article/surprise-bonus-covid-19-vaccines-bolstering-cancer-treatment[5] https://theconversation.com/covid-19-mrna-vaccines-could-unlock-the-next-revolution-in-cancer-treatment-new-research-258992

注：本文封面圖片來自版權圖庫，轉載使用可能引發版權糾紛。

特 別 提 示

1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回復四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權說明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯系后臺。