諾華ADC之外的“執著”

文 | 氨基觀察

不卷ADC的諾華，對于其它非內卷的高價值路線，有著特殊的“執著”。

就在10月26日，諾華宣布以120億美元收購Avidity Biosciences，這筆交易不僅刷新了今年神經科學領域的收購紀錄，也為AOC（抗體-寡核苷酸偶聯物）添了一把猛火。

事實上，AOC領域的熱潮涌動，從去年就已經開始，Avidity、Dyne兩家AOC頭部藥企先后完成了多筆融資，Avidity還就心臟AOC產品與BMS、禮來達成了交易。

值得注意的是，在交易不久前，Avidity剛憑借公布的臨床數據完成了一筆融資，市場一度認為不會被收購。

沒想到，諾華迅速出手，開出溢價46%的收購價，直接拿下這位AOC開創者。這也進一步說明，諾華對于AOC領域的期待。

諾華的目標

對于諾華來說，120億美元的高溢價收購，并非沖動行為，而是一場蓄謀已久的補位行動。

Zolgensma基因療法支撐了諾華多年的罕見病收入，但專利懸崖在即，公司急需新的增長引擎，而Avidity在神經肌肉疾病領域的布局恰好能補上這塊空白。正如諾華表示：“Avidity的管線與我們在罕見神經肌肉領域的商業布局高度協同。”

更重要的是，Avidity的管線的臨床表現足夠硬核，三款核心產品：del-desiran、del-brax和del-zota均進入臨床試驗階段且具備FIC潛力。

其中del-zota靶向杜氏肌營養不良癥（DMD）44號外顯子跳躍人群（約占DMD 6-7%），1/2期臨床研究結果顯示del-zota治療后40%的患者實現外顯子跳躍，蛋白水平顯著上升，安全性良好，計劃2026年向FDA提交上市申請。

Del-desiran針對強直性肌營養不良癥1型人群（DM1），通過修飾DMPK mRNA，從分子層面實現逆轉疾病進展。目前已獲得FDA快速審批資格和EMA突破療法認定，目前3期HARBOR試驗已完成全部159名患者入組，預計2026年下半年公布數據，有望成為首個獲批治療DM1的藥物，諾華預計其銷售峰值將達數十億美元。

Del-brax則面向面肩肱型肌營養不良癥（FSHD），其機制針對DUX4基因表達下調，早期試驗在關鍵運動功能指標（10MWRT、TUG、QMT）上均顯著優于安慰劑組，無嚴重不良事件，目前3期臨床試驗正在進行中。

據諾華預計，這些管線在2030年前可覆蓋超50億美元的市場，為其貢獻占比1~2%的銷售增長。

盡管相比二級市場股價溢價較高，但諾華CEO認為“時機正好”，如果等到明年一項備受期待的3期數據出爐，這筆交易的規模可能會“翻倍”。

在del-desiran有望上岸前出手，既踩準Avidity的價值，也能立刻強化自身RNA布局。過去兩年，諾華通過多筆交易布局了神經科學小分子、基因療法和血腦屏障技術，如今AOC再一次填補了諾華RNA療法布局，從siRNA到ASO再到AOC、從肝臟到肌肉、再到中樞，形成了獨特的核酸藥物體系（RNAx）。

下一代ADC？

120億美元交易不僅是在小核酸領域的“上頭之舉”，更是對“下一代ADC”的押注。

隨著多款ADC藥物的成功上市，以ADC為基礎的新興藥物偶聯模式的研發正在迅速展開。而AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗體-寡核苷酸偶聯物，則利用了ADC的設計思路，將RNA療法與抗體藥物的靶向遞送結合起來，用抗體“引路”，讓小核酸藥物精準送達目標組織。

獨特之處在于，傳統小核酸藥物siRNA、ASO等的載體LNP或GalNAc系統只能高效遞送至肝細胞。而AOC通過抗體靶向機制，讓RNA藥物能跨出肝臟的限制，進入更復雜的組織，比如骨骼肌、心臟甚至中樞神經系統。

這也是Avidity AOC平臺的的創新之處：利用TfR1（轉鐵蛋白受體1）抗體實現膜內傳遞。TfR1作為靶向肌肉膜蛋白，具備協助高效穿透肌肉細胞膜的能力，讓RNA藥物能進入細胞內部并對mRNA進行調控。

一項臨床前研究顯示，基于TfR1 AOC進行寡核苷酸遞送，mRNA沉默在骨骼肌和心臟中最為顯著（80%），在其他主要器官中幾乎沒有活性影響，對肝臟沉默影響更是明顯小于siRNA。

同時，與小分子/抗體藥物相比，核酸藥物的作用位點在mRNA或特定的核酸序列，不受蛋白不可成藥靶點的限制。這也讓AOC的研發成功率顯著提高且周期更短。

此前，Uckun研究組利用生信篩選ALL抑制基因并制備AOC，在SCID小鼠中連續給藥14天，與對照組相比可實現無白血病生存期延長一倍。

可以說，AOC既繼承了抗體的靶向能力，又補上了RNA藥物的短板。更值得關注的是，AOC的機制更安全。

傳統病毒載體如AAV存在明顯的免疫原性風險，LNP也容易在非靶組織聚集，而AOC通過抗體的特異性遞送，大幅降低了系統性毒性，避免肝臟蓄積等問題。同時，利用抗體藥物的穩定性結構，也能提高小核酸的穩定性。

Avidity的del-brax在FSHD的1/2期FORTITUDE試驗中顯示良好的安全性，不良反應均為輕度或中度，無嚴重不良反應事件，且無患者退出，無停藥。

此外，del-desiran、del-zota在臨床中同樣顯示出優異的耐受性，未見抗體相關免疫反應或肝毒性。

既有ADC的精準殺傷，又有RNA療法的基因調控，安全性也展現出潛在優勢，AOC被稱為“下一代ADC”不為過。

新一場角逐賽

AOC更大的想象空間，在于它不止于罕見病。目前AOC技術已經延展到心臟病、自免和中樞神經系統等多個領域。

仍以Avidity為例，其計劃分拆出心臟管線公司SpinCo，正研發AOC1086和AOC1072，分別針對PLN和PRKAG2突變型心臟病，此前已于BMS、禮來先后展開合作。通過公司此前的管線來看，未來也有望在炎癥、腫瘤甚至阿爾茨海默病方向取得突破。而通過TfR1介導跨BBB遞送，AOC還能涉足CNS領域。

這樣看，AOC的邊界幾乎是開放的，只要找到合適抗體，就能把RNA送到想去的地方。潛力巨大且尚未卷起來，這或許是諾華斥巨資收購Avidity的核心邏輯。

當然，AOC領域，并非Avidity一家獨大。

Dyne Therapeutics作為AOC領域的另一頭部玩家，憑借FPRCE平臺正快速推進臨床。其Dyne 101在肌強直癥2期研究中展現了穩定改善且無貧血副作用，安全性優于對照組，分析師認為Dyne的2期臨床數據公布比Avidity 3期 HARBOR試驗的更早，結果優異或能實現反超。

Tall Therapeutics的產品線則基于靶向Toll受體建立的TRAAC平臺，其中TAC-001是一種全身遞送的AOC，針對實體瘤已開展臨床試驗；Denali的OTV平臺則將藥物投送聚焦在大腦，其治療HD的療法DNL310，已于年初提交新藥臨床試驗申請。

與此同時，在中國也已有AOC“開荒者”登場。

迦進生物、佑嘉生物等企業正在布局AOC技術，其中迦進生物的TfR1抗體-siRNA藥物CGB1001在10月獲得FDA孤兒藥資格認定，用于DM1治療；不久前，迦進生物完成B輪融資，顯然國內市場已對AOC賽道的產生關注。

佑嘉生物則攜手陽光諾和共建AOC平臺，推動本土創新與產業化結合，預計2026年有多款產品進入IND。其中AOC藥物ABY001，具有穩定性優勢，可實現3-6個月給藥一次。

新一輪競速中還有如藥明生物在內的CDMO藥企建立AOC設計及生產業務。

如今，諾華120億美金的交易，徹底點燃了AOC賽道的熱情，期待AOC開荒者們的表演。