“點燃”冷腫瘤！半個世紀前的發現，可能改寫癌癥治療的格局

編者按：免疫療法已經廣泛造福了多種癌癥患者，但免疫抑制性腫瘤微環境也導致免疫療法對相當一部分患者的療效有限，如何將“冷腫瘤”變“熱”成為腫瘤研究的重要方向。近年來，ENPP1抑制劑成為免疫療法開發的潛在新策略，多款候選抑制劑已進入臨床階段；此外科學家們正在開發更加高效的ENPP1靶向分子。藥明康德也一直在支持包括ENPP1抑制劑在內的新型腫瘤療法研發，用“一體化、端到端”的CRDMO服務持續助力合作伙伴的新藥問世。本文將介紹ENPP1相關藥物的研發歷史，以及多項有望造福癌癥患者的ENPP1抑制劑新進展。

跨越50年的ENPP發現歷程

ENPP1的發現源于早期免疫學研究的“意外之喜”。1970年，來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學家正在尋找出淋巴細胞表面抗原。他們在漿細胞的細胞膜上鑒定出一種全新的表面抗原，命名為PC-1。20多年后，科學家發現這種表面抗原還具有酶功能——具體來說，對應著核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成為了ENPP家族的首個成員——ENPP1。

如今，ENPP家族成員已經擴大到了7個，而ENPP1仍是其中研究最深入的成員，科學家們已經發現了其多重生理功能。

作為一種膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸類底物，生成無機焦磷酸（PPi）。PPi就如同體內的“除垢劑”，可以抑制鈣鹽晶體的形成與沉積，在骨組織鈣化的調控過程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能導致嚴重的血管鈣化疾??；相反，PPi水平過高會導致骨礦化不足，可能引起骨軟化或骨密度不足。因此，ENPP1已經成為鈣化疾病治療的重要靶點。

更深入的研究還揭示了ENPP1的另一重身份——它們充當了免疫信號的調節器，通過調控cGAS-STING先天免疫通路影響腫瘤免疫。具體來說，在抗腫瘤免疫中，環腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信號通路，啟動免疫反應。而腫瘤細胞表達的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗腫瘤免疫應答。因此，如果能抑制ENPP1的產生，就能通過cGAS-STING通路增強腫瘤免疫原性，提高免疫療法的療效，ENPP1抑制劑在癌癥治療中的潛力也受到關注。

ENPP1靶向藥物研發進展

基于ENPP1在維持鈣化穩態及調控腫瘤免疫中的關鍵作用，目前全球范圍內已有數十款ENPP1靶向療法正處于研發階段，覆蓋實體瘤、鈣化性疾病、ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥、低磷酸酯酶癥（HPP）及骨骼肌肉系統疾病等多種適應癥。

在臨床開發階段，ENPP1相關藥物主要包含酶替代療法與抑制劑兩大方向，多款候選藥物已取得階段性進展。例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代療法，能夠恢復ENPP1活性以提高PPi和腺苷水平，從而改善因這兩種分子缺乏引發的疾病。該藥物針對ENPP1缺陷癥、ABCC6缺陷癥及鈣化性皮炎的臨床研究正在開展。

而在ENPP1抑制劑的研發中，RBS 2418作為一款口服抑制劑，支持單藥或聯合免疫療法、化療等方式使用，目前針對結直腸癌的適應癥已推進至2期臨床，實體瘤適應癥處于1期臨床。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制劑同樣處于針對實體瘤適應癥的臨床試驗階段。

前沿突破：打造更高效的ENPP1抑制劑

除了已經進入臨床階段的藥物研發進展，多項前沿突破也在為ENPP1抑制劑的開發提供創新思路。

例如，

Bioorganic Chemistry

另一篇發表于

Journal of Medicinal Chemistry

此外，另一項近期研究開發出一種新型小分子ENPP1抑制劑，其表現出強效的ENPP1抑制活性，并能有效激活細胞系中的STING信號通路。該化合物通過抑制ENPP1，能在多種細胞類型中增強先天免疫應答，且不會引發細胞毒性或炎癥效應。隨后，研究確認該化合物具有良好的PK特征、代謝穩定性及安全性，體內毒性研究結果也進一步支持其治療潛力。

圖片來源：123RF

在三陰性乳腺癌小鼠模型中，該化合物的單藥治療即表現出顯著抗腫瘤活性；與抗CTLA-4抗體聯用時還表現出了協同效應——用藥第15天時觀察到超過90%的腫瘤生長抑制率，且未引起體重下降或脫毛等副作用。此外，在結腸癌小鼠模型中，其與抗PD-L1抗體聯合治療可顯著提升抑瘤效果，且安全性良好。

這項研究還提出了該化合物的抗腫瘤機制——通過誘導T細胞浸潤、促進M1型巨噬細胞極化及增強原代免疫細胞遷移，重塑腫瘤免疫微環境，推動“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉變。因此，這一新型小分子ENPP1抑制劑顯示出作為癌癥免疫治療候選藥物的潛力。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款腫瘤創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多突破性療法加速從實驗室來到患者身邊。藥明康德也將繼續與全球合作伙伴攜手同行，共同推動腫瘤療法的突破，讓更多患者迎來曙光！

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