PD-1再進化

文 | 氨基觀察

PD-1/PD-L1通路是免疫治療的核心靶點，以K藥為首的PD-1抑制劑重塑了腫瘤治療格局，催生了“千億美金”規模的市場。

但受應答率有限、緩解深度不足等因素影響，PD-(L)1抑制劑的應用局限仍客觀存在；加之難以突破K藥、O藥等頂流藥物的競爭壁壘，部分企業開始尋求新的突破方向，“PD-1 plus”相關探索也愈發活躍。

以PD-1為基礎的雙抗、三抗，以及PD-1抑制劑與ADC小分子藥物的聯用策略，共同構成了當前腫瘤免疫治療的核心競爭范式。

而另一種更激進的研發方向正逐漸浮現：降解劑。

10月7日，Kazia宣布以139萬美元引進QIMR Berghofer研究所的PD-L1蛋白降解劑NDL2。作為一款雙環肽降解劑，NDL2可實現細胞內外PD-L1的全范圍清除，在乳腺癌相關臨床前實驗中表現優異。

盡管此次交易金額不大，但考慮到PD-(L)1領域的巨大市場空間，若該技術后續能在臨床中展現突出效果，大概率將引爆市場熱度，成為腫瘤免疫領域的新熱點。

藥王通路新選擇

小交易亦值得關注。

雖然在動輒上億、甚至數十億乃至上百億美金的腫瘤領域BD交易中，Kazia與QIMR Berghofer醫學研究所的交易顯得極為不起眼。但PD-（L）1解劑是否會成為值得關注的新方向，仍是一個值得探討的問題。

作為一款雙環肽結構的蛋白降解劑，NDL2影響PD-1通路的作用機制，與傳統抑制劑相比更為直接。傳統抑制劑通過結合PD-1或PD-L1，阻斷二者相互作用以恢復免疫功能；而NDL2則直接靶向經過翻譯后修飾的PD-L1蛋白，將其引導至降解通路中，從根源上清除蛋白本身，進而恢復T細胞的免疫活性，減少T細胞耗竭。

NDL2的設計精準切中了PD-1抑制劑耐藥的核心痛點：在PD-1抑制劑不敏感或耐藥的患者體內，PD-L1常以翻譯后修飾的形式存在。這些“預備”分子不僅分布在細胞表面，還大量隱藏于細胞內甚至細胞核中，而傳統抑制劑僅能作用于細胞表面靶點，無法觸及這些隱藏區域。

這一機制在臨床前研究中已展現出明確的療效潛力：在三陰性乳腺癌臨床前模型中，無論是NDL2單藥治療，還是與抗PD-1療法聯合使用，均能顯著抑制腫瘤生長，且未觀察到任何毒性反應，為其后續臨床轉化奠定了基礎。

基于這些積極的臨床前數據，Kazia制定了清晰的研發推進計劃：計劃在6個月內完成新藥臨床試驗申請，并在15個月內開展針對晚期乳腺癌和非小細胞肺癌患者的臨床試驗。這兩類癌癥正是PD-1抑制劑耐藥高發的適應癥。

從理想到現實

事實上，通過降解PD-1/PD-L1蛋白改善免疫治療效果的思路，早有提出，但相關研發進度始終較為緩慢：一是對PD-1/PD-L1降解機制的認知不足，二是設計針對PD-1這類跨膜蛋白的藥物難度較高。

PD-1/PD-L1的表達，受到磷酸化、泛素化、甲基化等翻譯后修飾（PTMs）的精細調控。這些修飾不僅影響蛋白的功能活性，還直接決定其能否被降解系統識別。

但此前學界對這一過程的理解尚不充分，難以找到精準靶向的技術突破口。早期臨床試驗也只能嘗試利用參與PTMs信號通路的分子靶向藥物，實現PD-1/PD-L1的間接降解。例如針對PD-1泛素化的藥物探索：USP22抑制劑Rottlerin與Morusin、CSN5抑制劑姜黃素等。

隨著以PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）為代表的新型蛋白降解劑問世，一眾“降解型藥物”正從靶向癌蛋白延伸至免疫通路。

遺憾的是，現有降解技術對跨膜蛋白的“適配性”不足：當前主流的靶向蛋白降解技術（如PROTAC、分子膠），均依賴細胞內的泛素-蛋白酶體系統，而該系統僅能降解可被E3連接酶識別的胞內蛋白。PD-1/PD-L1作為跨膜蛋白，其結構特性使其難以被該系統捕獲，無法實現有效降解。

為突破跨膜蛋白降解的技術瓶頸，研究者轉向了溶酶體依賴的降解策略，如LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）、AbTAC（抗體靶向嵌合體）等。這類技術通過引導膜蛋白進入溶酶體實現降解，且LYTAC在適配分子大小上具備優勢，無論是較大的肽類還是小分子均可兼容。

但LYTAC也存在明顯局限，尤其在藥代動力學調節方面表現不佳，導致其實際應用范圍受限。

在此背景下，雙環肽類PD-L1降解劑NDL2的出現，堪稱蛋白降解技術的一次突破。

盡管目前尚未檢索到相關專利信息，但從公司公告可知，NDL2的雙環肽結構具備小分子的穿透性，能夠穿透細胞膜進入細胞內，甚至抵達細胞核，覆蓋傳統抗體無法觸及的靶點區域。這種結構特性，讓NDL2實現了對PD-L1蛋白的“全方位”降解。

更關鍵的是，NDL2的降解具有高度選擇性：僅針對經過翻譯后修飾、具備功能活性或即將釋放的PD-L1蛋白，不會無差別清除無活性的蛋白分子。這既提升了療效的精準性，也進一步降低了潛在毒副作用風險。

可以說，NDL2的出現是膜蛋白降解領域的一次重要探索，為膜蛋白降解技術的發展提供了新方向與參考。

PD-1 plus再補充

從產業角度看，NDL2也是應對當前免疫治療“內卷”的一種新思路。

隨著PD-1抑制劑臨床應用的不斷普及，全球已有超30款PD-(L)1抑制劑獲批上市。為更好滿足臨床需求，企業紛紛布局雙抗研發，PD-1/IL-1、PD-1/CTLA-4等雙靶點組合成為研發熱點；同時，PD-1抑制劑與ADC、小分子抑制劑的聯用策略也在持續推進，這些探索共同構成了IO2.0時代的核心方向。

而PD-（L）1降解劑的核心價值，在于其與雙抗、聯用療法等現有路徑并非競爭關系，而是對IO2.0治療體系的補充與完善。Kazia首席執行官評論道：“該協議使Kazia處于下一代腫瘤免疫學的前沿。”

正是看中這種“補充性”價值，公司正計劃探索NDL2與旗下PI3K抑制劑paxalisib及VEGF抑制劑EVT801的聯用潛力，希望通過多通路協同，進一步激活免疫系統、提升治療反應率。

其中，paxalisib是一款針對膠質母細胞瘤的PI3K抑制劑，已進入3期臨床試驗階段。機制上，paxalisib與NDL2聯合有望實現雙重免疫增強：一方面抑制PD-1信號通路，另一方面減少調節性T細胞（Tregs）數量，從而放大抗腫瘤免疫反應。此外，paxalisib能夠穿透血腦屏障（BBB），這在腦腫瘤治療中尤為重要；Kazia的這一布局也暗示，NDL2本身或具備穿越血腦屏障的潛力。

當然，PD-（L）1降解劑的研發仍處于早期階段，未來還需突破一系列挑戰。與PROTAC技術類似，如何進一步提升降解效率與特異性、如何優化制劑的穩定性與藥代動力學特性、如何在臨床試驗中驗證其對不同癌癥類型的療效，以及如何長期監測用藥安全性等問題，均需持續探索。

但隨著膜蛋白降解技術的不斷成熟，包括雙環肽策略在內，跨膜蛋白降解的技術壁壘正逐步降低。國內方面，沈陽藥科大學設計的BMS-37-C3、中科院開發的IFLD、中山大學研發的Pep-TAC，以及LYTAC等蛋白降解策略，已實現PD-(L)1在細胞內的降解，部分策略具備從科研向產業化轉化的潛力。

當“阻斷”不再足夠，“降解”或許是重啟免疫反應的下一把鑰匙。