David Baker團隊最新Nature論文，AI從頭設計全新鈣離子通道，中國博后為第一作者

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

信號轉導，即細胞感知并響應其環境的過程，這對于生命至關重要。在這個過程中，鈣離子（Ca2?）是關鍵角色之一，它們驅動可興奮細胞的電活動，并調節諸如肌肉收縮、心跳和神經遞質釋放等多樣化的信號事件。

細胞表面的被稱為鈣離子通道（Calcium Channels）的特殊蛋白質，使細胞能夠控制 Ca2? 的流入，即使其周圍存在較高濃度的鈉離子（Na?）亦是如此。傳統的離子通道研究，主要依賴于對天然離子通道蛋白的突變、結構比對或片段拼接，從而推測其結構與功能的關系，然而，這些方法難以真正重現離子通道的離子選擇性。

在人工智能（AI）技術的幫助下，我們能否從頭設計出一個具有類似離子選擇性通過能力的全新離子通道蛋白？

2025 年 10 月 22 日，諾貝爾獎得主、華盛頓大學David Baker教授團隊（劉禹來博士為第一作者）在Nature期刊發表了題為：Bottom-up design of Ca2? channels from defined selectivity filter geometry 的研究論文。

該研究首次使用人工智能（AI）從頭設計（

de novo

根本性挑戰

天然鈣離子通道已被改造為研究工具，但這些經過修飾的蛋白分子很脆弱，因而難以操作。而創造出更簡單且能實現精準離子選擇性的離子通道，一直是一項重大挑戰。

David Baker 教授

論文通訊作者David Baker教授表示，生化學家研究離子通道已有數十年之久，但對其工作原理的爭論也幾乎持續了同樣長的時間。我們著手構建新版本的離子通道，以便研究人員能夠精準控制細胞信號轉導。

由內而外構建

研究團隊使用他們之前開發的蛋白質設計 AI 算法RFdiffusion來構建鈣離子通道，從離子選擇性過濾區（ion selectivity filter）這一關鍵結構入手——該結構允許 Ca2? 通過，但同時阻擋 Na? 等類似離子。隨后，他們以該結構為基礎向外構建支撐性蛋白質結構。

與組成蛋白質數據庫中大多數已知結構的水溶性蛋白質不同，離子通道在脂質膜內發揮作用，并采用不同的結構折疊方式和功能機制。研究團隊必須調整其設計工具，以生成包含孔道的跨膜蛋白結構及氨基酸序列，確保這些結構能可靠折疊為功能性跨膜離子通道蛋白。

劉禹來博士

論文第一作者劉禹來博士表示，通過設計能夠精確控制的離子通道，我們希望以全新的方式研究并最終實現操控細胞行為。

驗證新通道

研究團隊首先在人 HEK293T 細胞中篩選出了具有二價離子通透性的候選離子通道。然而，在昆蟲細胞中生成了這些離子通道，并采用膜片鉗電生理學（評估離子通道功能的黃金標準）進行研究。結果顯示，多種設計的鈣離子通道均能按預期實現 Ca2? 的選擇性轉導，其 Ca2? 傳輸電流強度約為 Na? 的 5 倍。

冷凍電鏡（cryo-EM）結構解析顯示，其中一個功能性通道（CalC6_3）的結構組裝與計算設計模型幾乎完全吻合，達到了原子級精度（RMSD ≈ 1 ?）。

選擇性過濾區幾何形狀和功能的確定

對神經科學等領域的啟示

研究團隊設想，將這一設計流程應用于探索離子選擇性背后的普遍物理原理，尤其是用于創造自然界中不存在的金屬離子通道。這些努力可能會加深對離子如何通過嵌入膜中的蛋白質，以及此類機制如何支持諸如大腦信號轉導和免疫細胞激活等復雜過程的理解。

這些從頭設計的合成離子通道可作為新的研究工具，從神經科學研究實驗到心臟生物學模型以及合成信號回路等方面均有應用。

從頭設計陰離子通道

2025年 10 月 16 日，西湖大學生命科學學院盧培龍團隊（盧培龍曾在David Baker實驗室進行博士后研究）等，在Cell期刊發表題為：De novodesigned voltage-gated anion channels suppress neuron firing的研究論文。

該研究首次實現了電壓門控陰離子通道的精確從頭設計。該人工通道的離子選擇機制與電壓響應機制均不同于天然離子通道。研究通道通過生化分析、冷凍電鏡結構解析、膜片鉗電生理記錄及分子動力學模擬，全面驗證了其結構與功能，并在小鼠模型中證實其可有效抑制神經元電活動。

該成果不僅表明科學家已具備從頭設計具有“動態開關”功能的跨膜蛋白的能力，更證明此類人工蛋白可在活體動物中發揮生理作用，標志著 AI 驅動的生物分子設計向實際應用邁出了關鍵一步。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09646-z

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01091-8