復旦大學×上海交大合作Cell論文：癌細胞通過劫持痛覺神經，實現免疫逃逸

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

考慮到癌癥的復雜性以及它所引發的免疫反應，癌癥可以被視為一種全身性疾病。調動包括外周血、腫瘤引流淋巴結（TDLN）、脾臟和骨髓在內的全身免疫反應，對于抑制癌癥的發生和發展至關重要，這一機制在當前免疫治療時代已被應用于腫瘤學實踐。

然而，癌細胞會利用細胞內、細胞間以及器官間的活動來逃逸局部和全身免疫監視。然而，癌細胞如何利用遠端組織和器官來逃逸全身免疫監視，在很大程度上仍不清楚。

2025 年 10 月 24 日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授、孫云帆教授及上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張陳平教授團隊合作（張譽、郭毅波、劉喆麒、孫儀庭、楊溪為共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance 的研究論文。

該研究首次揭示，免疫壓力下的腫瘤細胞可“劫持”痛覺神經以遠程抑制腫瘤引流淋巴結（TDLN）中的系統性抗腫瘤免疫應答，從而實現免疫逃逸。而阻斷這種神經介導的腫瘤-TDLN 通訊，不僅顯著增強免疫治療效果，還能顯著抑制癌癥引起的疼痛。

這項研究揭示了一種被癌癥利用以逃逸免疫監視的器官間神經免疫回路，這為增強免疫療法、緩解癌癥引起的疼痛提供了潛在新策略。

該研究的核心發現：

• 在免疫壓力作用下，癌細胞通過 ATF4-SLIT2 信號軸激活痛覺神經元；

• 激活腫瘤神經支配的痛覺神經元會刺激那些支配腫瘤引流淋巴結（TDLN）的神經元；

• 痛覺神經元通過降鈣素基因相關肽（CGRP）將 TDLN 重塑為免疫抑制狀；

• 免疫抑制的 TDLN 中 CCL5 減少，促進了腫瘤相關巨噬細胞 M2 樣極化；

疼痛與癌癥的隱秘聯系

我們往往認為，癌癥引起的疼痛只是腫瘤壓迫神經的結果。但這項研究告訴我們——事情遠非如此簡單。

在這項新研究中，研究團隊首先分析了頭頸鱗狀細胞癌患者的臨床數據，發現了一個有趣的現象——腫瘤內痛覺神經密度越高的患者，不僅疼痛感更強烈，他們體內的免疫系統狀態也更為糟糕。具體來說，這些患者腫瘤中的 M2 型腫瘤相關巨噬細胞更多，而外周血中具有抗癌能力的 CD8+ T 細胞則更少。

這引發了研究團隊思考：痛覺神經在癌癥發展中究竟扮演著什么角色？僅僅是“受害者”，還是積極的“參與者”？

癌細胞如何“劫持”痛覺神經？

通過一系列精巧的小鼠實驗，研究團隊逐步揭開了這個精心設計的逃逸機制：

第一步：癌細胞發出求救信號，當癌細胞面臨免疫細胞攻擊時，它們會啟動一個名為ATF4的轉錄因子，大量分泌SLIT2蛋白。我們可以把 SLIT2 理解為癌細胞發出的“求救信號”。

第二步：激活痛覺神經，這些 SLIT2 蛋白會激活腫瘤內的痛覺神經末梢。就像我們碰到高溫會立即縮手一樣，這些神經被激活后也會產生疼痛信號，這也是為什么癌癥患者會感到疼痛的原因之一。

第三步：神經接力傳遞，更為精妙的是，腫瘤內的痛覺神經被激活后，會通過神經回路激活頸部淋巴結中的痛覺神經，從而讓信息從腫瘤部位傳遞到了免疫系統的關鍵樞紐——淋巴結。

免疫系統如何被“策反”？

淋巴結本是訓練免疫細胞識別和攻擊癌細胞的重要場所，但癌細胞的這一波操作成功“策反”了它們。

研究團隊發現，當腫瘤引流淋巴結（TDLN）中的痛覺神經被激活后，會釋放一種叫做降鈣素基因相關肽（CGRP）的神經肽。CGRP 的直接效果就是抑制 TDLN 內的抗腫瘤免疫反應，導致 CD8+ T 細胞數量減少、樹突狀細胞功能受損、淋巴結分泌的 CCL5 抗癌因子減少。

最終導致腫瘤相關巨噬細胞從 M1 型（抗腫瘤型）轉化為 M2 型（促腫瘤型），免疫系統就這樣被悄悄“瓦解”了。

治療新策略：雙管齊下

這項研究的價值不僅在于揭示了癌細胞免疫逃逸的新機制，更重要的是提出了相應的破解策略。

研究團隊嘗試了多種方法來阻斷這個神經免疫回路：

1、基因敲除 SLIT2 或 ATF4：從源頭上切斷癌細胞的“求救信號”；

2、化學去神經術：特異性去除痛覺神經；

3、使用 CGRP 受體拮抗劑：例如臨床用于治療偏頭痛的藥物瑞美吉泮。

令人振奮的是，這些方法不僅能抑制腫瘤生長，還能顯著增強免疫檢查點抑制劑（例如抗 PD-L1 單抗）的療效。更妙的是，使用瑞美吉泮同時起到了止痛和抗腫瘤的雙重效果。

臨床意義與未來展望

這項研究具有多重重要意義：

1、重新認識癌痛：癌痛不僅是癌癥的一種癥狀，可能是癌癥免疫逃逸的重要指標。臨床醫生記錄患者的疼痛程度，或許能幫助評估免疫治療的效果。

2、老藥新用：瑞美吉泮等已上市藥物可能快速轉化為癌癥輔助治療手段，為患者提供更經濟的治療選擇。

3、個性化治療：針對不同患者的神經免疫特征，可能實現更精準的癌癥治療。

4、多癌種應用：雖然該研究主要在頭頸鱗狀細胞癌模型中進行，但該機制可能適用于多種癌癥類型。

總的來說，這項研究首次系統地揭示了癌細胞如何通過“劫持”痛覺神經系統，遠程操控免疫器官，從而實現免疫逃逸的全新機制。它不僅解開了癌痛與免疫抑制之間的內在聯系，更為我們提供了新的治療思路——通過阻斷這條隱秘的器官間通訊通道，可能同時實現緩解癌痛和增強免疫治療效果的雙重目標。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01129-8