河南中州實驗室發(fā)表Nature Metabolism論文：揭開大腦髓鞘再生修復的關(guān)鍵

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

髓鞘形成（Myelination）是少突膠質(zhì)細胞環(huán)繞神經(jīng)元的軸突形成一層絕緣層的過程，能夠提高神經(jīng)傳遞的速度和效率。少突膠質(zhì)細胞由少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）和成熟少突膠質(zhì)細胞（mOL）組成，后者由前者分化而來，負責形成髓鞘。

盡管大多數(shù)少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）在發(fā)育過程中分化為成熟少突膠質(zhì)細胞（mOL）以對神經(jīng)元進行髓鞘形成，但 OPC 在成年大腦中也普遍存在且分布均勻。

成年人的少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）在與病毒感染（例如腦膜腦炎）、缺血（例如中風）、精神壓力（例如抑郁和焦慮）或衰老相關(guān)的受損髓鞘（脫髓鞘神經(jīng)元）的髓鞘再生（Remyelination）過程中發(fā)揮著尤為重要的作用。針對脫髓鞘現(xiàn)象，少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）會遷移到損傷部位，增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細胞，重新包裹暴露的神經(jīng)元軸突。因此，髓鞘再生對于維持成年大腦的正常神經(jīng)功能至關(guān)重要。

眾所周知，髓鞘再生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中為數(shù)不多的再生過程之一，它取決于少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細胞（mOL）的能力。OPC 的缺乏與多種脫髓鞘疾病有關(guān)，例如多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis），這是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性自身免疾病，其特征為炎癥、脫髓鞘、膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失。近期的研究表明，代謝穩(wěn)態(tài)失調(diào)（例如合成代謝與分解代謝之間的失衡），可能是多發(fā)性硬化癥的病因。

AMPK 是代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子，對能量和營養(yǎng)物質(zhì)的波動作出反應。近期的研究表明，AMPK 是葡萄糖的主要感應器。然而，在大腦中的不同細胞中，AMPK 的調(diào)控機制可能對葡萄糖水平的變化作出不同的反應，但 AMPK 這種時空調(diào)控的潛在機制仍不清楚。

2025 年 10 月 22 日，河南省中州實驗室/河南大學基礎醫(yī)學院/廈門大學林圣彩院士團隊在Nature Metabolism期刊發(fā)表題為：Oligodendrocyte precursor cell-specific blocking of low-glucose-induced activation of AMPK ensures myelination and remyelination 的研究論文。

該研究表明，少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）中的 ALDOC 在第 14 位賴氨酸位點（ALDOC-K14）發(fā)生乙酰化修飾，這致使溶酶體葡萄糖感應的AMPK通路無法正常被激活。在發(fā)育階段的髓鞘形成過程中，以及在局部葡萄糖水平較低的脫髓鞘區(qū)域的髓鞘再生過程中，阻斷 AMPK 的激活對于 OPC 正常增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細胞（mOL）至關(guān)重要。

因此，ALDOC 的乙?；饔米鳛榈推咸烟菞l件下 AMPK 激活的檢查點，以確保少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）的增殖和分化，從而實現(xiàn)髓鞘形成以及脫髓鞘神經(jīng)元的髓鞘再生

這一發(fā)現(xiàn)為理解多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等與脫髓鞘密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制，以及開發(fā)潛在治療策略提供了全新視角。

在這項最新研究中，研究團隊分析了不同神經(jīng)元細胞對葡萄糖水平變化的反應。研究團隊分離出大腦皮層的主要細胞類型，并檢測了它們對葡萄糖水平變化激活 AMPK 的能力。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，與其他神經(jīng)元細胞不同，AMPK在少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）這種特定的細胞類型中未被激活。研究團隊進一步表明，OPC 中的 ALDOC 在第 14 位賴氨酸（K14）位點發(fā)生乙?；揎?。表達 ALDOC-K14R 的 OPC，其第 14 位賴氨酸被改變?yōu)榫彼嵋阅M ALDOC 的去乙?；癄顟B(tài)，可在低葡萄糖條件下恢復 AMPK 的激活。此外，表達 ALDOC-K14R 的 OPC 的增殖減少，同時，OPC 向成熟少突膠質(zhì)細胞（mOL）的分化也有所下降。

在小鼠體內(nèi)，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)誘導的脫髓鞘損傷中，OPC 特異性表達的 ALDOC-K14R 激活了 AMPK，在這些損傷中葡萄糖和 FBP 的水平較低。這種激活導致髓鞘再生缺陷。相反，在 OPC 特異性表達 ALDOC-K14R 的背景下，OPC 特異性敲除

AMPKα1

AMPKα2

ALDOC-K14 乙?；揎?，確保了少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）的髓鞘形成和髓鞘再生

總的來說，這項研究揭示了，在少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）中，ALDOC-K14 乙?；揎棔柚沟推咸烟菞l件下 AMPK 的激活，這確保了 OPC 的增殖和分化，以實現(xiàn)發(fā)育期間的正常髓鞘形成以及在神經(jīng)元疾病中的髓鞘再生。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01386-8