上海
引言
年紀大了，記性差很正常。
這句像是自我安慰的話，我們聽得太多。過去，科學家通常把原因歸結于神經元凋亡、β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積，就像“神經退行性ji病”這個名詞給人的印象，是記憶的相片隨著歲月緩慢褪色的過程。
但是近日，中山大學附屬第三醫院的科學家團隊在《Nature Aging》上發表的研究[1]告訴我們：與時間的均勻流逝不同，衰老是一個自我強化的過程。也就是說，大腦的衰老更像一場連鎖崩塌——而多米諾骨牌的第一塊，是一群特殊的免疫細胞：邊界相關巨噬細胞（Border-Associated Macrophages，BAM）。
BAM，第一張骨牌的倒塌
BAM是駐留在血管周圍間隙和腦膜邊緣的巨噬細胞，這種特殊定位使它們既能接觸腦脊液、又能接觸外源性的刺激物。它們日常的工作內容主要是介導腦脊液的流動，清理腦內的代謝垃圾：包括著名的Aβ。
通過分析不同月齡的小鼠大腦，科學家發現BAM在小鼠6月齡開始就顯示出了細胞周期停滯、表現出衰老相關的表型，比其他腦細胞要早得多。
圖注：科學家用多個細胞衰老的標記來表征3月、6月、12月、18月小鼠腦組織中的BAM，從6月齡起明顯出現了表示細胞衰老的熒光，其指標也在6、12、18月時顯現出了與3月齡的顯著差異。
自然地，BAM清除Aβ的能力也隨之下降，一些Aβ在免疫染色中表現出了積累的現象。而Aβ的危害我們早有耳聞，它們當然不會待在BAM里而不產生任何影響：除了加速BAM的衰老，還會促進BAM釋放遷移體——一種我們曾以為只是BAM行動時留下的無用垃圾，但實際危害遠大于此的微小囊泡。
遷移體，衰老快遞出發
當細胞移動時，會從尾部脫落一種直徑0.5-3μm的囊泡，這就是遷移體。之前我們并不清楚它們在衰老過程中起到的作用，于是科學家做了一系列實驗來進行檢驗。
他們首先用熒光標記檢測了BAM中遷移體的存在，發現6月齡的小鼠（約相當于人類30歲）遷移體的數量就顯著增加，到18月齡（約人類60歲，小鼠的衰老速度和人類并不是完全的線性關系）已經是年輕時的3倍之多。
圖注：在3月、6月、12月、18月齡的小鼠腦細胞中表達了遷移體的數量
考慮到小鼠和人類的差異，科學家還收集了不同年齡的社區樣本，在人類樣本中同樣發現了遷移體隨年齡增加的現象。
除了年齡增長本身，滯留在BAM里的Aβ同樣在發力。為了驗證Aβ產生的影響，科學家用Aβ處理小鼠的巨噬細胞，果然發現了細胞周期的停滯和端粒縮短。同樣用熒光標記其中的遷移體，發現Aβ顯著誘導了遷移體的生成。
圖注：上為對照組，下為Aβ組，遷移體用綠色熒光標記，可以看出從Aβ處理初期就顯著誘導了遷移體的產生。
整個牌陣要通暢，還有不可或缺的一步，就是確認遷移體產生的影響。
科學家分別將3月齡和18月齡的小鼠腦中的遷移體轉移到3月齡的年輕小鼠腦中，首先觀察到了遷移體在腦中分散——這是為了表明，這里的影響真的是由轉移過去的遷移體產生的。然后不出意外地觀察到了小鼠腦細胞周期的停滯，并且在行為學實驗中觀察到了顯著的認知下降。
圖注：不同組小鼠接受水迷宮實驗的圖像，圖上側為雌性小鼠，下側為雄性小鼠，右側圖表中紅色反映了接受18月齡小鼠腦中遷移體的年輕小鼠，記憶力顯示出了顯著的下降
自此牌陣倒塌，衰老到BAM到Aβ到遷移體再到加強衰老的路徑得到展示。
AIM和小膠質細胞的交易
Hold on hold on，我們還沒解決其中最重要的問題——到，底，是，誰，??？
前面說了，遷移體是BAM遷移時留下的囊泡，可它畢竟只是一個“快遞盒”，我們需要把它拆開，查看到底是什么貨物在發生關鍵作用。
學者關注到一種叫做巨噬細胞凋亡抑制因子（AIM）的東西，它就是遷移體中的主要相關貨物[2]。實驗發現，AIM的表達會隨著小鼠年齡的增加大幅上升，并且顯示出了誘導衰老的作用。
圖注：AIM在18月齡小鼠的遷移體中表達是3月齡小鼠的三倍左右
負責“簽收”AIM的對象也不要放過，科學家對所有的受體做了流式分析，發現其中最多的就是小膠質細胞。并且，通過對所有的受體各自進行刺激，也是小膠質細胞，顯示出了衰老標志物顯著的上升。
也就是說，其他腦內細胞確實也會簽收一些AIM，但是攝取量以及受到的影響都遠遠不如小膠質細胞。
圖注：對所有遷移體的受體進行了分析，其中含量最高的Microglia就是小膠質細胞。
答案昭然若揭了，肯定就是你一直在偷偷和AIM接頭了吧！
嚴謹的科學家又多驗證了一步——有沒有可能小膠質細胞就是單純喜歡收快遞呢？說不定是其他貨物誘導的衰老？
并不是的。
圖注：紅色為18月齡小鼠遷移體誘導小膠質細胞的衰老表型，藍色為去除AIM后，衰老表型顯著回落
科學家實驗發現，只有老年遷移體才能讓小膠質細胞顯著表現衰老表型，而去除AIM后則會出現大幅的回落。
遷移體包裹已丟件
既然是“快遞”，就可以截留。
之前已經有文章證明，四次跨膜蛋白4（TSPAN4）是參與遷移體組裝的重要蛋白[3]，于是科學家設計了一種脂質體包裹的TSPAN4靶向siRNA。什么意思呢？就是讓遷移體包裹的構成過程中少一個關鍵封條，讓快遞遲遲無法組裝成功，成批包含AIM的包裹被截停在倉庫，小膠質細胞收不到件，整個牌陣便戛然而止。
科學家把脂質體封存的TSPAN4靶向siRNA直接注射到老年小鼠的腦脊液里，觀察到了遷移體生成的大幅下降，小膠質細胞的衰老過程也得到抑制，還了同樣的行為學實驗，發現老年小鼠的記憶力得到了顯著的回升。
圖注：不同組小鼠接受水迷宮實驗的圖像，圖上側為雌性小鼠，下側為雄性小鼠，右側圖表中藍色反映了接受接受干預的老年小鼠指標，記憶力顯示出了顯著的回升。
把視線從這一張單獨的骨牌拉遠，科學家返回去檢驗了老年小鼠的其他神經功能，不僅看到了小膠質細胞工作能力的上升，還觀察到了白質完整性和海馬中神經元活動的增強。
我們欣喜地發現，小小地截留這些傳遞衰老的包裹，抽掉一張骨牌，改善了大腦的神經功能，整座大腦重新排成青春的直線。
不只是一張骨牌
回到開頭，我們說，衰老是自我加強的、是級聯放大的，這稱不上一個好消息。
但是這個實驗給了我們一個新的機會：抗衰老也可以不是單兵作戰。干預的時機可以更早、切口可以更小——只要小小地抽走一張骨牌。
古有女媧補天，五彩石可以填上天的窟窿；現在誰又能說，隨著衰老而發生的認知缺口，無法通過這一塊塊骨牌填平呢？
[本文的名稱是《Senescent-like border-associated macrophages regulate cognitive aging via migrasome-mediated induction of paracrine senescence in microlia》，發表于《Nature Aging》，通訊作者是中山大學附屬第三醫院神經內科主任醫師陸正齊教授、副研究員蔡蔚，胡夢顏、康新梅、劉芷若為共同第一作者。本研究資助來源：國家自然科學基金（82271348、82471338、82471335、82171307、81971110）、廣東省基礎與應用基礎研究基金（2024B1515020021）、中國博士后科學基金（2023M744023）、廣東省科技計劃項目（2023B1212060018）、廣州市腦科學重點研究計劃（202206060001）、廣州市科技計劃重點項目（202007030010）、廣州市科技計劃項目（202201020588）以及廣州市校（院）聯合資助（登峰醫院）市級重點實驗室建設項目（202102010009）
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