死亡后大腦被“復(fù)活”？Nature實(shí)驗(yàn)重寫(xiě)死亡定義，技術(shù)已用于人腦

都說(shuō)人S不能復(fù)生，但科學(xué)似乎正在改變“生與S的邊界”。2019年，《Nature》的一篇論文讓世界震驚——耶魯大學(xué)的科學(xué)家使S亡4小時(shí)后的豬腦重新恢復(fù)了部分功能。如今，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)走向了人類大腦。

當(dāng)S亡被按下“重啟鍵”，當(dāng)沉默的大腦再次被喚醒，這場(chǎng)“起S回生”的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，究竟會(huì)改變醫(yī)學(xué)的未來(lái)，還是挑戰(zhàn)我們對(duì)生命的認(rèn)知？

Bexorg：

把“S亡的大腦”變成發(fā)現(xiàn)新藥的工具

2019年，耶魯大學(xué)的研究者在《Nature》上發(fā)表了一項(xiàng)研究：將S亡4小時(shí)后的豬腦，連接到名為BrainEx的灌流系統(tǒng)中，并維持離體循環(huán)灌注6小時(shí)[1]。BrainEx的主要工作原理，就是通過(guò)人工灌注系統(tǒng)為S去的大腦提供“氧氣、營(yíng)養(yǎng)、清除廢物”的環(huán)境，使灌注液（人造血液樣液體）在S后大腦中循環(huán)，維持細(xì)胞新陳代謝以支持藥物測(cè)試和分子分析。

灌注6小時(shí)后，研究人員觀察到原本已經(jīng)S去的大腦中細(xì)胞S亡減少，解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)細(xì)胞完整性被保留；還發(fā)現(xiàn)特定細(xì)胞功能得到恢復(fù)，例如血管和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)藥物和免疫干預(yù)的反應(yīng)、自發(fā)性突觸活動(dòng)以及在缺乏全腦活動(dòng)的情況下的活躍腦代謝。這意味著在S亡近10個(gè)小時(shí)后，豬的大腦被部分“復(fù)活”了。

雖然實(shí)驗(yàn)中的豬腦并未恢復(fù)意識(shí)或復(fù)雜的神經(jīng)信號(hào)活動(dòng)，但這場(chǎng)實(shí)驗(yàn)讓科學(xué)界第一次意識(shí)到——S亡并不是瞬間，而是一個(gè)可以被干預(yù)的生物過(guò)程。

圖注：BrainEx灌注系統(tǒng)及實(shí)驗(yàn)流程

主導(dǎo)這項(xiàng)研究的科學(xué)家Nenad Sestan和Zvonimir Vrselja在發(fā)現(xiàn)恢復(fù)部分功能的豬腦對(duì)藥物干預(yù)有反應(yīng)后,有了一個(gè)更實(shí)際的目標(biāo)：如果能在人腦上實(shí)現(xiàn)類似的“功能恢復(fù)”，或許就能在更接近真實(shí)生理環(huán)境的狀態(tài)下測(cè)試藥物，從而縮短藥物從發(fā)現(xiàn)到人體驗(yàn)證之間的鴻溝。

帶著這樣的想法，他們?cè)?021年創(chuàng)立了生物技術(shù)公司Bexorg[2]。在實(shí)驗(yàn)室里，Bexorg將來(lái)自捐贈(zèng)的人類大腦接入灌注系統(tǒng)，恢復(fù)大腦細(xì)胞代謝和分子活動(dòng)，并直接將候選化合物或基因治療載體引入系統(tǒng)，隨后即時(shí)采集轉(zhuǎn)錄組、蛋白組與代謝組等高分辨率組學(xué)數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行藥物測(cè)試。

這些組學(xué)數(shù)據(jù)也構(gòu)建了迄今為止人類神經(jīng)退行性J病領(lǐng)域最大、最具生理相關(guān)性的數(shù)據(jù)集。這些數(shù)據(jù)隨后被輸入AI系統(tǒng)，訓(xùn)練出更精準(zhǔn)的藥物篩選與J病建模算法，推動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)進(jìn)入新的時(shí)代。

今年6月份，Endpoints News對(duì)Zvonimir Vrselja進(jìn)行了獨(dú)家采訪，并實(shí)地參觀了公司實(shí)驗(yàn)室[3]。

在這里可以看到真實(shí)的BrainEx裝置：一顆從捐獻(xiàn)者身上取下的人腦，被小心地安放進(jìn)帶透明蓋子的黑色桶中，通過(guò)旁邊連接的管路向腦中泵入模擬血液成分的灌流液。電腦顯示器上的波動(dòng)開(kāi)始顯示生命的跡象，細(xì)胞重新吸收氧氣、釋放二氧化碳，細(xì)胞開(kāi)始“醒來(lái)”。

圖注：BrainEx實(shí)驗(yàn)室裝置

Zvonimir Vrselja還展示了在BrainEx實(shí)驗(yàn)期間，包括血壓在內(nèi)的一系列生理變量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。在這個(gè)大屏幕上，顯示著大腦中人工血液的壓力和阻力，而這只是Bexorg每秒記錄的上百個(gè)變量中的幾個(gè)。Vrselja表示“我們可以捕捉到大腦釋放的每一個(gè)分子”。

圖注：Vrselja展示實(shí)驗(yàn)期間的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

當(dāng)被問(wèn)到這些“S掉的大腦”最終可以被恢復(fù)到何種程度，有朝一日是否可以讓人類實(shí)現(xiàn)“起S回生”時(shí)，Bexorg對(duì)此表示不確定，“但我們正在盡一切可能采取措施，確保即使存在可能性，它也不會(huì)發(fā)生”。

從豬腦到人腦的研究中，Nenad Sestan和Zvonimir Vrselja都進(jìn)行了人為刻意的控制。

在豬腦實(shí)驗(yàn)中，他們僅讓灌注持續(xù)6小時(shí)，并在灌注液中加入多種抑制劑，防止大腦出現(xiàn)整體網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。到了人腦實(shí)驗(yàn)階段，研究團(tuán)隊(duì)采取了更為嚴(yán)格的安全措施——通過(guò)控制灌注時(shí)間與使用麻醉藥物，持續(xù)抑制可能出現(xiàn)的意識(shí)恢復(fù)[3]。

對(duì)Bexorg而言，他們的研究從來(lái)不是為了復(fù)活大腦，而是建立一種新的人類神經(jīng)藥物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，讓大腦成為最真實(shí)的人類藥物篩選模型。

二十多年來(lái)，超過(guò)95%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)都宣告失敗，研發(fā)過(guò)程昂貴又漫長(zhǎng)，失敗率讓整個(gè)行業(yè)望而卻步[4]。原因之一就在于“其它動(dòng)物模型無(wú)法捕捉人類大腦復(fù)雜性”。

科學(xué)家之前的研究就像是在錯(cuò)誤地圖上找路。而現(xiàn)在，Bexorg給大家提供了一張真實(shí)的人腦地圖，給中樞神經(jīng)藥物的研發(fā)帶來(lái)了新希望。

“人腦模型”新革命：

機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

Bexorg并未停留在實(shí)驗(yàn)室里，而是走向更為成熟的產(chǎn)業(yè)化。截至2025年，公司已宣布完成總額4250萬(wàn)美元融資，其中包括近期由Engine Ventures領(lǐng)投的2300萬(wàn)美元的A輪融資[5]。

目前為止，Bexorg已與多個(gè)機(jī)構(gòu)達(dá)成合作，展示出其強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化潛力。

2024年，Bexorg與牛津大學(xué)和英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）合作。在合作項(xiàng)目中，牛津和MRC提供基因治療相關(guān)的研究課題和候選載體；Bexorg則通過(guò)BrainEx技術(shù)，對(duì)這些候選載體進(jìn)行實(shí)際的人體組織級(jí)別測(cè)試，直接評(píng)估這些基因療法在真實(shí)人腦組織中的遞送效率、安全性以及細(xì)胞層面的反應(yīng)，并將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)反饋給研究團(tuán)隊(duì)，從而幫助合作方進(jìn)一步改進(jìn)基因療法。

今年6月，Bexorg宣布與神經(jīng)科學(xué)藥物公司Biohaven進(jìn)行多項(xiàng)目研究合作。在一項(xiàng)研究中，Bexorg測(cè)試了一種Biohaven的實(shí)驗(yàn)性藥物，這種藥物用于解開(kāi)在ALS、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性J病中形成問(wèn)題性蛋白聚集物的蛋白質(zhì)。但藥物劑量過(guò)高可能會(huì)阻止本應(yīng)結(jié)合的蛋白質(zhì)正常配對(duì)，而B(niǎo)exorg就可以幫助確定最合適的藥物劑量窗口。

此外，Bexorg還參與了Biohaven另一項(xiàng)用于改善大腦代謝的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。Biohaven設(shè)計(jì)了兩種藥物，在傳統(tǒng)的體外研究中，兩種藥物的效果相當(dāng)，但其中一種在Bexorg的大腦中沒(méi)有活性，而有效的另一種藥物卻使一些潛在生物標(biāo)志物朝著與公司預(yù)期相反的方向發(fā)生變化。

這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，Bexorg能夠捕捉到在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中被忽略的微小生物信號(hào)，為研發(fā)者提供更真實(shí)、更復(fù)雜的人體級(jí)別數(shù)據(jù)。通過(guò)這樣的合作，Bexorg不僅幫助合作方在藥物進(jìn)入人體臨床前提前發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)，也在無(wú)形中節(jié)省了大量時(shí)間與成本[6]。

圖注：Bexorg宣布與生物制藥公司Biohaven進(jìn)行多項(xiàng)目研究合作

值得注意的是，Bexorg并不是唯一在“更貼近人腦模型”這一賽道上發(fā)力的公司。今年7月份，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種新的多區(qū)域大腦類器官，也已成為研究人腦發(fā)育的突破性模型[7]。8月份，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)接著推出了一種名為“miBrains”的3D人腦組織模型平臺(tái)，可用于模擬腦病理生物學(xué)特征和治療測(cè)試[8]。

但在這場(chǎng)商業(yè)競(jìng)賽中，Bexorg用真實(shí)的人腦模型，結(jié)合AI技術(shù)，并聚焦于失敗率居高不下的中樞神經(jīng)藥物研發(fā)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)出的“高保真人腦模型 + AI驅(qū)動(dòng) + 聚焦中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）難題”整合平臺(tái)以其具備的多重優(yōu)勢(shì)“勝出”，在當(dāng)今市場(chǎng)算得上獨(dú)樹(shù)一幟。

小結(jié)

S亡曾經(jīng)是一個(gè)明確的概念，而生S的邊界線正在因?yàn)锽rainEx技術(shù)而變的模糊。如果在研究中沒(méi)有進(jìn)行人為刻意的控制，那通過(guò)延長(zhǎng)對(duì)模型的灌注時(shí)間，或者去除抑制劑/麻醉藥物，大腦會(huì)發(fā)生什么進(jìn)一步的變化呢？如果真的出現(xiàn)“意識(shí)恢復(fù)”的情況，那S亡的定義可能要被重新書(shū)寫(xiě)。

“意識(shí)恢復(fù)”的可能結(jié)果又會(huì)進(jìn)一步對(duì)器官捐獻(xiàn)等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題產(chǎn)生影響。假設(shè)改進(jìn)和開(kāi)發(fā)類似BrainEx的技術(shù)用于人類，那被宣布腦S亡的人（尤其是那些因缺氧而腦損傷的人）可能不再直接被劃入“宣告S亡，進(jìn)入器官捐獻(xiàn)”的流程，而是成為腦復(fù)蘇候選人[9-10]。家屬可能選擇等待干預(yù)，而非簽署捐獻(xiàn)。同樣，醫(yī)生也可能會(huì)陷入道德困境：“在我們還能恢復(fù)某些腦功能的前提下，是否還有權(quán)宣布他們已經(jīng)S亡？”

據(jù)美國(guó)非營(yíng)利組織“器官獲取移植網(wǎng)絡(luò)”統(tǒng)計(jì)，每十分鐘就會(huì)有一人被列入美國(guó)器官移植等候名單,平均每天有16人因缺乏可供移植的器官而S亡[11-12]。如果大腦有機(jī)會(huì)“起S回生”，器官捐獻(xiàn)將面臨供體減少的難題，而這恰恰發(fā)生在需求暴增的時(shí)代。

總而言之，BrainEx技術(shù)需要面對(duì)的不僅是技術(shù)發(fā)展和商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題，也必須掌握好科學(xué)進(jìn)步和倫理底線之間的平衡。

作為普通公眾，我們不妨一起展望一下。如果這條路成功，那對(duì)神經(jīng)退行性J病、腦損傷、精神J病、甚至與老齡化相關(guān)的腦功能衰退的患者人群，將是一個(gè)振奮人心的好消息。

與此同時(shí)，你我也可能成為其中的一環(huán)——你對(duì)“S亡”這個(gè)概念是不是有了新思考？你是否愿意在未來(lái)捐獻(xiàn)大腦用于科研呢？“起S回生”的背后，是科技、倫理、商業(yè)與人生觀的交匯。這不再只是科學(xué)家的探索，而與每個(gè)人都有關(guān)。

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參考文獻(xiàn)