致敬時代 | 四年不復發、近半數患者皮膚恢復如初！這些療法正在改寫銀屑病結局

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病。它的典型表現是皮膚出現紅斑，其上覆蓋銀白色鱗屑，常伴有瘙癢癥狀。雖然銀屑病不會傳染，但其頑固的復發特性往往令患者長期受困，對患者的外觀、自信和生活質量造成長期影響。

全球有數百萬人受到銀屑病困擾。除皮膚損害之外，銀屑病還可能伴發關節炎、代謝綜合征及心血管疾病等問題。盡管目前尚無根治手段，但經過多年研究，銀屑病患者的治療選擇已日益豐富，目前已有多款藥物獲批上市用于銀屑病的對癥治療。除傳統的光療及糖皮質激素外，針對TNF-α、IL-12/23、IL-17等關鍵炎癥因子的生物制品，以及靶向特定免疫信號通路的小分子抑制劑的問世，正不斷拓展銀屑病治療的新邊界。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸見證了多款銀屑病創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款銀屑病創新療法的研發進程、造福病患。今天這篇文章將回望近25年來銀屑病創新療法的發展歷程，向那些幫助廣大患者掙脫疾病桎梏的英雄們致敬。

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被混淆千年的疾病

早在幾千年前，人類就已在宗教文獻中記錄了各種皮膚病的描述。《圣經·舊約》以“麻風”（leprosy）統稱多種皮膚病，其中便涵蓋了濕疹、白癜風乃至銀屑病。從現代醫學的角度來看，圣經中相當一部分所謂“麻風患者”，多數很可能就是銀屑病。

到了古希臘時期，醫學開始從宗教的神秘走向理性。被譽為“醫學之父”的希波克拉底（Hippocrates）率先提出以科學方法看待疾病，而非訴諸神靈。這一思想轉變為醫學的發展開辟了新的道路，也為后來對銀屑病等疾病的科學研究奠定了思想基礎。隨后，羅馬學者奧雷利烏斯·科內利烏斯·塞爾蘇斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中首次對銀屑病進行較為準確的描述，將其歸類為“第二型膿皰瘡”，并詳述了皮膚脫屑、周期性復發等特征。這些觀察與現代醫學對銀屑病的認知高度吻合，為后世疾病辨識提供了依據。

幾個世紀后，羅馬時期的醫學家蓋倫（Galen）首次提出“銀屑病”一詞，然而從現代眼光來看，蓋倫所描述的癥狀更符合脂溢性皮炎，而非現代意義上的銀屑病。直至19世紀，英國皮膚學家羅伯特·威蘭（Robert Willan）才明確勾勒出銀屑病的典型臨床表現，盡管仍將其誤歸為“尋常性麻風”。銀屑病與麻風之間的混淆，就此持續了近兩千年。

十九世紀，顯微鏡的廣泛應用讓皮膚病學步入現代化，在這一時期，研究者不再僅僅局限于疾病的命名，而是逐漸轉向了銀屑病病因學與病理進程的探索。學者們先后提出了“棘層增厚”和“角化不全”等關鍵組織學概念，從顯微層面揭示了銀屑病皮損的病理特征，使疾病的生物學本質逐漸清晰。

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曬太陽就能治病？現代治療的大門開啟

進入20世紀，銀屑病治療迎來重要轉折。早在300多年前，人們便發現陽光可改善皮膚病變。1925年，威廉·格克曼（William Goeckerman）發現光敏劑的預處理可增強紫外線治療效果，并報道煤焦油在此過程中的增效作用，奠定了現代光療的基礎。如今，窄譜UVB（311–313 nm）照射已成為治療泛發性銀屑病的標準方案，光敏藥物甲氧沙林（methoxsalen）聯合UVA治療亦被批準廣泛應用。

1950年代，銀屑病曾被視為表皮源性反應，在這一時期，局部類固醇藥物被引入銀屑病的臨床治療，開啟外用藥物治療時代。此后二十年間，科學家通過結構修飾不斷增強其抗炎效能，fluocortolone、倍他米松、曲安奈德等藥物相繼問世，使銀屑病外用治療體系逐步豐富。

1960–70年代，研究者發現銀屑病皮損中角質形成細胞的有絲分裂速率顯著加快，提出“角質形成細胞過度增殖”假說，并據此引入甲氨蝶呤等抗有絲分裂藥物用于銀屑病的系統治療。盡管該理論未能解釋銀屑病的全部病理特征，卻為系統性療法的臨床應用奠定了基礎。

至1980年代，維生素D類似物被證實可抑制角質形成細胞增殖并誘導其分化，成為安全有效的外用治療新選擇。Calcipotriene、maxacalcitol等維生素D類似物相繼在多個國家和地區獲批用于銀屑病治療。

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免疫療法興起：從控制癥狀到實現皮損清零

自上世紀90年代起，銀屑病領域的研究重心開始轉向免疫學機制。銀屑病皮損中大量淋巴細胞浸潤的發現，以及環孢素（一種T細胞活性抑制劑）所展現的顯著療效，為銀屑病免疫介導機制提供了關鍵證據。更具說服力的是，denileukin diftitox等特異性靶向活化淋巴細胞的藥物在臨床試驗中不僅有效改善皮損，還使得T淋巴細胞水平顯著下降。這些研究結果進一步明確了淋巴細胞在銀屑病發病中的核心驅動地位，推動治療進入針對特定免疫靶點的精準干預新時代。

以T細胞為核心的早期免疫干預療法成為銀屑病精準治療的起點。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成為首個獲得美國FDA批準的銀屑病生物制品療法，通過阻斷T細胞共刺激信號并誘導其凋亡來抑制炎癥反應。不過，該藥物在臨床試驗中展現的總體療效相對有限，未能充分滿足臨床治療需求。

此后，科研人員持續探索更優的T細胞靶向干預方案，更多耐受性更佳、療效更優的治療方案相繼涌現，抗CD6抗體itolizumab便是其一。它通過精準干預T細胞的活化與增殖過程，有效減少多種促炎細胞因子的釋放，從而抑制銀屑病相關的炎癥級聯反應，目前該藥物已在印度、古巴獲批用于中重度銀屑病患者的臨床治療。

隨著研究的深入，銀屑病的免疫學網絡被逐漸解構，多個炎癥通路被識別為關鍵病理節點。TNF-α、IL-12/23和IL-17等細胞因子在維持炎癥級聯反應中發揮主導作用，其過度表達可驅動角質形成細胞異常增生和皮膚屏障功能紊亂。針對這些細胞因子的生物制品療法相繼問世，徹底改變了銀屑病的治療格局。

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TNF-α抑制劑率先開啟了生物制品時代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年獲批用于斑塊狀銀屑病，臨床試驗顯示接受依那西普治療12周時，約50%的患者銀屑病面積與嚴重程度指數（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿達木單抗）與Remicade（infliximab，英夫利西單抗）相繼上市，后者在3期研究中第10周時的PASI 75應答率高達80%，療效顯著且起效迅速。隨后推出的Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）進一步擴展了TNF-α通路的治療選擇。

然而，TNF-α抑制雖能有效緩解癥狀，卻難以實現皮損的持久清除。隨后對Th17免疫軸的發現，促使治療重心轉向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）通過靶向IL-12/23共用的p40亞基，可同時抑制Th1與Th17信號，2009年獲批后成為銀屑病治療的重要里程碑，在臨床試驗中其PASI 75應答率超過60%，且療效可持續維持至第28周。另一款IL-12/IL-23雙靶點抗體愛達羅（依若奇單抗）亦在此通路上取得突破，于今年4月獲批用于中重度斑塊狀銀屑病。進一步的研究發現，IL-23的特異性抑制較IL-12更具治療選擇性，因此針對IL-23 p19亞基的抗體，如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠單抗）相繼面世，療效顯著提升，PASI 90應答率可超過70%。

在此基礎上，研究者將目光轉向炎癥反應的下游關鍵介質IL-17。IL-17A和IL-17F是驅動角質形成細胞增殖和炎癥放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）獲批上市以來，IL-17抑制劑迅速成為銀屑病治療的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗）、Efleira（netakimab）、安達靜（夫那奇珠單抗）、金立希（賽立奇單抗）等藥物相繼問世，其臨床療效和安全性表現優異。以比奇珠單抗為例，該藥物可同時阻斷IL-17A/F信號，長期隨訪數據顯示近半數患者在四年后仍維持皮損完全清除狀態。

此外，IL-36已被證明與泛發性膿皰型銀屑病（GPP）等多種自身炎癥性疾病的發病機制有關。IL-36受體（IL-36R）拮抗劑Spevigo（spesolimab，佩索利單抗）針對GPP展現出顯著療效，在臨床試驗中能降低GPP發作風險84%長達48周，為罕見銀屑病亞型提供了全新的治療思路。目前，佩索利單抗已被批準用于減少12歲及以上青少年（體重≥40 kg）和成人的GPP發作。

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精準鎖定免疫信號的上游

除了直接靶向銀屑病病變的免疫介質分子之外，科學家們還嘗試通過作用于上游信號通路來干預疾病進程。不僅如此，考慮到生物制品保存不便、需通過胃腸外途徑給藥，對于患者依從性也帶來了挑戰，科學家們開始嘗試開發小分子藥物。Otezla（apremilast，阿普米司特）便是其中代表性的小分子藥物。2014年，阿普米司特獲批用于中重度銀屑病及活動性銀屑病關節炎的治療。它通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下調TNF-α、IL-23等關鍵促炎因子的表達，從而緩解炎癥。臨床試驗顯示，每日兩次阿普米司特治療至第16周時，PASI 75應答率為29%至41%之間。相較于傳統生物制品，其口服給藥便捷且安全性良好，為患者提供了便利且耐受性較好的治療選擇。

除了PDE4抑制劑，芳香烴受體（AhR）也成為銀屑病研究的熱點。AhR是一種轉錄因子，可被多種結構不同的配體激活，參與皮膚屏障功能、炎癥調控等生理過程。在銀屑病患者中，AhR的過度表達與異常激活可驅動病情發展。外源刺激引發的毒理學反應往往破壞AhR的生理功能，導致皮膚屏障受損并誘發炎癥因子釋放，這是銀屑病發病的核心環節。研究表明，適度激活AhR可減輕病情，20世紀初的煤焦油療法即通過此機制發揮作用。近年來，新型AhR激動劑如欣比克（本維莫德）的獲批上市，為銀屑病治療提供了更安全、更可控的選擇。

另一條重要信號通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2可介導IL-12、IL-23及干擾素受體的信號轉導，這些因子在銀屑病的發病機制中扮演關鍵角色。Sotyktu（deucravacitinib，氘可來昔替尼）是一款口服選擇性別構TYK2抑制劑，于2022年獲FDA批準，用于中重度斑塊狀銀屑病成人患者。其獨特之處在于通過結合TYK2的調控域實現高度選擇性抑制，僅作用于TYK2及其下游功能而不影響JAK1、JAK2或JAK3。FDA目前正在審評其治療銀屑病關節炎的新適應癥，預計將在2026年3月作出決定。這一機制的精準性，有望在保持療效的同時降低免疫相關副作用。

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結語

銀屑病的治療格局正以前所未有的速度演進。從傳統外用藥物到系統治療，再到近年來快速崛起的靶向療法，極大豐富了銀屑病患者的臨床治療選擇。雖然徹底治愈銀屑病在短期內尚難實現，但隨著新型藥物的不斷問世，部分患者已能實現皮損的完全清除，回歸正常生活。

回望過去一個世紀，銀屑病治療的演進，見證了人類在銀屑病認知與干預手段上取得的非凡成就。這一進步，離不開臨床醫生、科研機構、患者群體，以及醫藥產業的協同合作與持續投入。僅在過去25年間，全球監管機構便批準了至少20款創新療法，為無數銀屑病患者帶來了切實改善與重獲生活質量的希望。作為全球領先的一體化賦能平臺，藥明康德很榮幸能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺，提供了一系列與銀屑病、關節炎、神經系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，為各類自身免疫性疾病新藥研發提供了堅實支撐。

展望未來，藥明康德將繼續秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

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[6] 各公司官網

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