生存期增至3倍以上！上百款新藥推進(jìn)研發(fā)，“腦癌”距離治愈還有多遠(yuǎn)？

編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達(dá)80%都是腦膠質(zhì)瘤。長期以來，腦膠質(zhì)瘤患者的生存預(yù)后并不理想，直到近20多年才在化療和靶向治療方面取得突破性進(jìn)展，為患者帶來曙光。當(dāng)前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)款腦膠質(zhì)瘤相關(guān)療法，其中大部分都是靶向療法，藥明康德很高興能為其中多款賦能、助力這些創(chuàng)新療法的問世，造福病患。本文將回顧腦膠質(zhì)瘤創(chuàng)新療法如何從實驗室走向臨床，以及為患者帶來更好的治療效果。

腦膠質(zhì)瘤起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點。現(xiàn)行分類標(biāo)準(zhǔn)中，1級膠質(zhì)瘤通常為良性、可通過手術(shù)完全切除達(dá)到治愈，很少演變?yōu)楦呒墑e的病變；但2級或3級膠質(zhì)瘤具有侵襲性，可進(jìn)展為更高級別病變、預(yù)后較差；而4級的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（曾被稱為“多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”）侵襲性更強，中位生存期僅為12-15個月，5年生存率不到10%。

20世紀(jì)，得益于外科手術(shù)、影像學(xué)檢查等技術(shù)的發(fā)展，膠質(zhì)瘤的診斷與治療方法不斷更新。20世紀(jì)50年代引入放療后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的存活率比單純接受手術(shù)的患者提高了一倍。盡管取得了這些進(jìn)展，膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后依然較差，在病因方面的探索也依然迷霧重重。

直到21世紀(jì)，新型化療藥替莫唑胺和多款靶向藥物出現(xiàn)，才打破了膠質(zhì)瘤的治療瓶頸，為患者帶來新的曙光。

圖片來源：123RF

化療的探索：開啟“替莫唑胺時代”

自1960年起，醫(yī)學(xué)界嘗試使用多種烷化劑類抗腫瘤化療藥物治療腦膠質(zhì)瘤，然而，無論是單藥還是聯(lián)合化療，均未能顯著延長患者的生存期與無復(fù)發(fā)時間。對于惡性程度較高的類型，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤，即便采用積極的手術(shù)聯(lián)合放化療，患者的中位總生存期仍難以突破1年。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代。英國阿斯頓大學(xué)（Aston University）的Malcolm Stevens教授團隊成功開發(fā)出新型化療藥物替莫唑胺（temozolomide，簡稱TMZ），該藥物分子結(jié)構(gòu)簡潔且穩(wěn)定，口服吸收迅速，并具備一項關(guān)鍵優(yōu)勢：相較于其他化療藥，它能較容易地穿透血腦屏障，從而在大腦內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用作用。在隨后的1期臨床試驗中，科學(xué)家們觀察到替莫唑胺對腦膠質(zhì)瘤具有明確的抗腫瘤活性。

20世紀(jì)90年代初，先靈葆雅公司（Schering-Plough，后并入默沙東）獲得了替莫唑胺在全球大部分區(qū)域的開發(fā)經(jīng)營權(quán)，并進(jìn)一步在全球推進(jìn)臨床試驗。

1999年，基于多項積極的2期臨床試驗結(jié)果，替莫唑胺先后獲歐盟EMEA（現(xiàn)名為歐洲藥品管理局）和美國FDA加速批準(zhǔn)上市（商品名分別為Temodal、Temodar）。

歐盟批準(zhǔn)其用于標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的3歲以上惡性膠質(zhì)瘤（如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤）患者，以及新確診的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成年患者；而FDA首次批準(zhǔn)其用于成人難治性間變性星形細(xì)胞瘤。這標(biāo)志著腦膠質(zhì)瘤治療正式邁入“替莫唑胺時代”。

此后，一項里程碑式的3期臨床研究證實：相較于單純放療，替莫唑胺聯(lián)合放療可顯著延長新確診多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期至14.6個月，突破1年大關(guān)；后續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，腫瘤完全切除后接受聯(lián)合治療的患者，中位生存期可延長至18.3個月。基于這一證據(jù)，F(xiàn)DA于2005年3月批準(zhǔn)替莫唑胺新增適應(yīng)癥，用于與放療聯(lián)用治療新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。2007年，替莫唑胺在中國獲批上市，適用于常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及間變性星形細(xì)胞瘤患者。

靶向療法時代萌芽

20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究的深入，科學(xué)家們逐步揭示了驅(qū)動腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵基因、分子標(biāo)志物與信號通路，推動了毒性更低、針對性更強的靶向治療藥物的興起。

然而，腦膠質(zhì)瘤的靶向治療研究還面臨著獨特的挑戰(zhàn)。該類腫瘤的發(fā)生發(fā)展通常由多條信號通路共同驅(qū)動，這些通路之間形成復(fù)雜且互補的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，使得確定核心治療靶點變得極為困難，研究進(jìn)程只能依賴逐一嘗試。

在這樣的背景下，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）——一個已在其他癌癥中被廣泛驗證的靶點——進(jìn)入了研究視野。研究表明，抑制VEGF能夠減緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長并減少腫瘤血管生成?；诖?，羅氏（Roche）旗下的基因泰克公司開始將已用于多種腫瘤的VEGF抑制劑貝伐珠單抗（bevacizumab）引入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗。2009年，憑借2期臨床研究的積極數(shù)據(jù)，貝伐珠單抗獲FDA加速批準(zhǔn)（商品名：Avastin），用于既往治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者，也成為該疾病首個獲FDA批準(zhǔn)的靶向治療藥物。在后續(xù)更多證據(jù)的支持下，該適應(yīng)癥于2017年獲FDA完全批準(zhǔn)。2020年，該藥也在中國獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

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盡管貝伐珠單抗為復(fù)發(fā)患者提供了新選擇，科學(xué)家也認(rèn)識到，僅靶向VEGFR這一通路可能不足以持續(xù)抑制腦膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。要實現(xiàn)患總生存期的進(jìn)一步突破，仍需持續(xù)探索更多具有潛力的治療靶點。

在同一時期，諾華（Novartis）公司開發(fā)的靶向抗癌藥物mTOR通路抑制劑依維莫司（everolimus）被證實能夠顯著減小室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的體積并降低其發(fā)作頻率，為部分患者提供了潛在的神經(jīng)外科切除替代方案。2010年，該藥獲FDA加速批準(zhǔn)（商品名：Afinitor），用于治療不適合根治性手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者。2014年，該藥也在中國獲批，治療室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。

BRAF是另一個備受關(guān)注的潛力靶點。自2014年起，諾華開發(fā)的BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（dabrafenib）與MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）聯(lián)合療法陸續(xù)在多種

BRAF V600E

BRAF

BRAF V600E

2024年，由Day One Biopharmaceuticals與武田（Takeda）及Sunesis Pharmaceuticals共同開發(fā)的泛RAF激酶抑制劑tovorafenib（商品名：Ojemda）獲FDA批準(zhǔn)上市，該藥為高特異性小分子藥物，可穿透血腦屏障，適用于攜帶

BRAF

BRAF V600E

“專屬”靶點新藥嶄露頭角

隨著腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因變異研究的不斷深入，越來越多針對特定突變的靶向療法陸續(xù)問世。

2009年，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒童腦腫瘤基金會研究所研究團隊發(fā)現(xiàn)，在2級、3級膠質(zhì)瘤以及由其進(jìn)展而來的4級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，大多數(shù)腫瘤攜帶IDH1和IDH2基因突變。這些代謝酶基因的突變會導(dǎo)致異常蛋白表達(dá)，引發(fā)細(xì)胞生長失控，進(jìn)而形成惡性腫瘤?；谶@一機制，科學(xué)家開始研發(fā)針對

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由Agios Pharmaceuticals最初開發(fā)、后授權(quán)給施維雅（Servier Pharmaceuticals）的口服小分子藥物vorasidenib即是一款I(lǐng)DH雙重抑制劑，且具有腦滲透性。它能抑制突變的IDH1/2蛋白活性、抑制腫瘤生長。3期臨床研究顯示，該藥可使

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另一方面，2012年有文獻(xiàn)報道，在彌漫性中線膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)

H3 K27M

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Voranigo與Modeyso兩款新藥的獲批，為特定基因突變類型的腦膠質(zhì)瘤患者提供了“專屬”靶向治療選擇，顯著重塑了該疾病的治療格局。

除了Modeyso獲FDA批準(zhǔn)上市，今年以來，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域還迎來其他多項新進(jìn)展，更加多元化的新藥類型取得亮眼的臨床數(shù)據(jù)。尤其是放射性療法在該領(lǐng)域大放異彩。比如，由Telix Pharmaceuticals開發(fā)、靶向LAT-1的放射性同位素偶聯(lián)藥物TLX101（131I-iodofalan）在今年上半年公布的2期試驗結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者自接受TLX101治療起的中位總生存期（OS）達(dá)到12.4個月，自確診起為32.2個月，接近3年。相比過往研究中僅接受外放射治療（EBRT）的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存數(shù)據(jù)（9.9個月），這一療法讓生存期增至3倍多。Plus Therapeutics公司今年3月宣布，其放射治療藥物Rhenium（186Re）obisbemeda治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1期臨床試驗結(jié)果亮眼：接受大于100 Gy該藥治療的患者的中位OS為17個月，是接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者的中位OS（8個月）的兩倍多。

更多腦膠質(zhì)瘤新療法蓄勢待發(fā)

為更好地滿足腦膠質(zhì)瘤的治療需求、達(dá)到更高的治療目標(biāo)，產(chǎn)業(yè)圈仍在持續(xù)深入探索。通過公開資料梳理，當(dāng)下全球還有數(shù)百款針對腦膠質(zhì)瘤的新療法正處于積極的臨床研究階段，有望在未來為患者帶來更多新的治療選擇。其中數(shù)十款已進(jìn)入3期臨床階段的新藥涵蓋小分子靶向藥、“合成致死”療法、放射性同位素偶聯(lián)藥物（RDC）、免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒等多種類型。

作為創(chuàng)新的賦能者，成立25年來，藥明康德始終致力于助力全球合作伙伴，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴從藥物發(fā)現(xiàn)（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，加速各類創(chuàng)新療法的問世，造福病患。

隨著科學(xué)探索的深入，針對腦膠質(zhì)瘤這類惡性疾病的治療方案也持續(xù)演進(jìn)。為進(jìn)一步回應(yīng)患者對治愈疾病的深切渴望，醫(yī)藥行業(yè)仍在繼續(xù)傳承不斷創(chuàng)新的使命。在此，我們向所有在腦膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域默默耕耘、不懈探索的科研與醫(yī)療工作者致以崇高敬意。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也將持續(xù)助力全球合作伙伴，加速以GBM療法為代表的突破性療法更快走向病患。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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