王佳蕾教授：埃萬妥單抗聯合方案重塑EGFR突變NSCLC伴腦轉移患者治療格局

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MARIPOSA系列研究證實埃萬妥單抗聯合方案在治療EGFR突變NSCLC伴腦轉移患者中展現顯著療效，為臨床治療提供了新標準和全程管理新范式。

非小細胞肺癌（NSCLC） 患者 極易發生腦轉移（ BM） ， 在疾病 早期階段有 10% - 20% 發生 腦轉移，而在疾病 進程 中 有 40% 發生腦轉移 [1] 。尤其在 攜帶 EGFR 等 高發驅動基因突變患者中，腦轉移的發生率更高，預后通常較差。在這一背景下 ， MARIPOSA 系列研究 在 EGFR突變NSCLC伴 腦轉移治療領域取得重要突破，為重塑此類患者的治療格局提供了堅實的循證醫學證據。為此，醫學界腫瘤頻道特邀請復旦大學附屬腫瘤醫院王佳蕾教授對 “MARIPOSA研究腦轉移優勢數據”進行深入解讀，以期為臨床實踐提供新的思路和方向。

腦轉移仍是EGFR突變NSCLC患者長生存的重大挑戰

NSCLC是最常見的BM原發腫瘤之一[2]，一旦發生腦轉移，患者預后普遍較差，自然平均生存時間僅為1-2個月[3]。攜帶EGFR突變等驅動基因陽性的NSCLC患者，相比驅動基因陰性患者，不僅腦轉移發生風險更高，發病時間也往往更早。有研究報道，EGFR突變NSCLC患者的3年累積腦轉移率可達29.4%-60.3%[4]。由于BBB的存在限制了化療藥物的顱內滲透，NSCLC腦轉移的傳統治療主要依賴于放射治療和外科手術等局部治療方法。然而，越來越多的證據表明全腦放射治療（WBRT）的臨床獲益有限，單純立體定向放射外科（SRS）或WBRT治療腦轉移患者的中位OS僅為4.6個月，且常伴隨認知功能障礙和生活質量下降[4]。

近年來，針對EGFR等靶點的新型小分子TKI的出現為腦轉移患者帶來希望，然而，在臨床實踐中，一線治療仍面臨生存獲益有限、疾病控制難以持久等挑戰。因此，積極探索能夠在一線治療中為EGFR敏感突變NSCLC伴腦轉移患者提供更優且疾病控制持久的新型治療策略，已成為當前臨床實踐中的重要方向。

臨床數據與機制雙重驗證，埃萬妥單抗聯合方案確立EGFR突變NSCLC伴腦轉移治療新標準

埃萬妥單抗是首個全人源化、同時靶向EGFR和間質表皮轉化因子（MET）的IgG1雙特異性抗體，而蘭澤替尼是一種高選擇性第三代EGFR-TKI。兩者聯合的治療方案是我國首個獲批的EGFR-MET雙抗聯合第三代EGFR-TKI療法，其一線治療地位的確立，主要源于關鍵III期臨床研究MARIPOSA所報告的結果。該研究是一項國際多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，采用三臂設計（2：2：1），旨在評估埃萬妥單抗+蘭澤替尼與奧希替尼單藥、蘭澤替尼單藥組在EGFR經典突變晚期NSCLC患者一線治療中的療效及安全性。該研究將基線腦轉移作為預設亞組，并對患者進行了連續腦部影像學檢查。結果顯示，在既往存在腦轉移的患者中，聯合方案組3年顱內無進展生存率（icPFS）是奧希替尼組的兩倍以上（38% vs 18%）；3年顱內緩解持續時間（icDoR）亦優勢突出（51% vs 0%）[5]。同時，聯合治療組將顱內DoR延長至35.7個月，優于奧希替尼組的29.6個月[6]。且在基線合并腦轉移患者中，埃萬妥單抗聯合方案將死亡風險顯著降低33%（HR=0.67）[6]。這些結果表明，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼可為腦轉移患者帶來強效且持久的疾病控制與生存獲益。

值得關注的是，埃萬妥單抗聯合治療卓越的顱內療效不僅體現在一線治療，在后線治療中也展現出顯著優勢。MARIPOSA-2研究是一項III期研究，旨在評估埃萬妥單抗聯合方案與單純化療在第三代EGFR-TKI進展后EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。結果顯示，埃萬妥單抗聯合化療將中位顱內PFS延長至12.5個月，顯著優于單純化療組的8.3個月（HR=0.55）[7]，尤其在尚未經腦部放療的腦轉移患者中，聯合方案可將顱內疾病進展或死亡風險降低64%（HR=0.36）。且亞洲人群的顱內療效與總人群保持高度一致，中位顱內PFS達12.5個月，優于化療組的8.5個月（HR=0.58）；既往未接受過腦部放療的腦轉移患者顱內疾病進展或死亡風險顯著降低67%（HR=0.33）[8]。這些結果表明，埃萬妥單抗聯合化療能為包括亞洲人群在內的腦轉移患者帶來具有臨床意義的顱內疾病控制。特別值得關注的是，該療效在未經腦部放療的患者群體中同樣顯著，這一發現有效排除了既往放療帶來的潛在混雜效應，從而更有力地證實，其卓越的顱內療效應直接歸因于該聯合方案本身。

基于以上結果，埃萬妥單抗聯合方案已成為2025 NCCN腦轉移指南中EGFR突變晚期NSCLC推薦首選治療方案，并且是當前唯一首選聯合方案[9]。這不僅確立了其卓越的臨床地位，更標志著埃萬妥單抗聯合方案成為EGFR突變伴腦轉移患者一線治療的新標準，為臨床實踐提供了權威且明確的決策依據。

埃萬妥單抗聯合方案之所以能取得卓越成就，其關鍵在于藥物本身的多重作用機制以及與蘭澤替尼的協同效應。一方面，埃萬妥單抗通過三重作用機制來發揮抗腫瘤活性。其一，通過結合胞外域的EGFR和c-MET受體，阻斷配體誘導的下游信號通路激活；其二，可誘導EGFR與c-MET受體內吞并降解于溶酶體，實現受體水平的功能失活；其三，其Fc段經低巖藻糖優化，可募集免疫效應細胞，通過誘導NK細胞介導的抗體依賴性細胞毒性和巨噬細胞介導的Fc依賴性胞啃作用，激活特異性免疫系統殺傷腫瘤細胞[10-12]。另一方面，蘭澤替尼是全新第三代EGFR-TKI，可通過抑制胞內EGFR激酶活性，阻斷下游信號通路傳導，并且具有優異的BBB穿透性[13]，與埃萬妥單抗聯合使用，能夠形成胞外和胞內的雙重抑制，同時抑制EGFR和MET通路，協同特異性免疫系統激活殺傷腫瘤細胞，從而不僅有效控制全身與顱內病灶，更在根本上延緩耐藥發生，為患者帶來深度且持久的生存獲益。

埃萬妥單抗聯合治療引領EGFR突變NSCLC全程管理新范式

在埃萬妥單抗聯合方案確立其療效優勢與治療新標準的同時，如何通過系統化的安全管理將這一療效切實轉化為患者的長期生存獲益，成為臨床實踐的新焦點。研究表明，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼的安全性與既往報道一致，未發生新的安全性事件，整體安全性可管可控。為實現療效與安全性的平衡，建立貫穿治療全程的系統化管理策略至關重要。SKIPPirr、COCOON和PALOMA-2等研究為這一管理策略提供了循證支持，結果表明[14-16]，針對該聯合療法可能引發的輸液反應、皮膚相關不良事件以及靜脈血栓栓塞等不良事件，采取相應的預防性管理措施可顯著降低其發生率。這不僅有助于提升患者的治療依從性和生活質量，也為實現患者最大臨床獲益提供了切實保障。此外，埃萬妥單抗的劑型優化如皮下制劑的應用，將進一步簡化給藥流程，提升治療便利性與患者體驗。

總之，從預防性管理策略到到給藥方式創新，全程管理新范式的構建正為EGFR突變NSCLC伴腦轉移患者的長期生存質量奠定堅實基礎。它確保了埃萬妥單抗聯合方案的卓越療效能夠安全、平穩地轉化為患者的長期生存獲益。這一聯合策略的成功，不僅為當前腦轉移治療提供了“療效-安全”雙優的解決方案，更為晚期NSCLC的全程管理模式樹立了新標桿，其"靶向協同+全程管理"的治療理念有望延伸至其他靶點突變型肺癌的治療中。未來，隨著更多真實世界數據的積累和全程管理體系的完善，該范式將進一步提升肺癌患者的整體生存質量，推動腫瘤慢病化管理進程。

專家簡介

王佳蕾 教授

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科 胸部腫瘤專科主任
  

• 主任醫師 碩士生導師
  

• 復旦大學胸部腫瘤研究所 副所長
  

• 上海市女醫師協會肺癌專業委員會 主任委員
  

• 中國抗癌協會腫瘤內科專委會 常委
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專委會、小細胞專委會、血管靶向專委會、老年腫瘤防治專委會 委員
  

• 中國醫療保健促進會腫瘤內科分會、胸部腫瘤分會 常委
  

• 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會 常委
  

• 上海市抗癌協會肺癌專委會常委，內科學組組長
  

• 上海市抗癌協會腫瘤呼吸病學專委會、腦轉移瘤專委會、癌癥康復與姑息治療專委會（CRPC）、腫瘤藥物臨床研究專委會、轉化醫學專委會 常委
  

• 美國M.D. Anderson腫瘤中心訪問學者
  

• 《中華醫學雜志》英文版 編委
  

• 《中華轉移性腫瘤雜志》 編委

參考文獻：

[1]Fang T, Liu J, Xiang Y, et al. Exploring Brain Metastasis in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Patients: Correlation, Detection and Treatment Strategies. Clin Oncol. 2023(8): 2038.

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