4天逆轉(zhuǎn)皮膚衰老？Nature：補充生長因子，一鍵煥新松垮暗啞臉！

在皮膚抗衰這件事上，我們或許從未像現(xiàn)在這樣認真過：研究成分、遵循復(fù)雜的護膚流程，從基礎(chǔ)保濕到“早維C晚維A”，再到各種精華的疊加，每步都力求精準。但結(jié)果嘛……卻常常令人沮喪，錢花了一大堆，但皮膚衰老的趨勢依然難以阻擋。

是我們還不夠努力，還是努力的方向從一開始就錯了？

先別急著換更貴的精華！最近，來自《Nature》正刊上的一篇研究發(fā)現(xiàn)：導(dǎo)致你皮膚暗沉的原因，很可能不在表皮，而是更深層次的問題——我們體內(nèi)的一種關(guān)鍵免疫細胞的神秘失蹤，引發(fā)了整個真皮層微循環(huán)系統(tǒng)的功能衰退。

臉黃，可不能只怪膠原蛋白~

想讓皮膚狀態(tài)拉滿，吹彈可破還白里透紅？那光靠涂涂抹抹可不夠，可得好好關(guān)注一下那張深埋在我們真皮層下的，由無數(shù)微血管構(gòu)成的毛細血管網(wǎng)絡(luò)。

圖注：我們皮膚真皮層下的毛細血管網(wǎng)絡(luò)示意圖

它的任務(wù)就倆：1、為皮膚細胞輸送生存所必需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)；2、帶走它們產(chǎn)生的廢物。看似簡單，但要保持它的健康通暢，才是你皮膚能有紅潤色澤以及強大修復(fù)能力的根本保障。

但現(xiàn)實很殘酷：隨著衰老，這張對皮膚至關(guān)重要的毛細血管網(wǎng)絡(luò)會出現(xiàn)名為“毛細血管稀疏化”的問題， 血管會變得越來越稀疏，功能也開始大不如前。反映到你的臉上的話，就是皮膚逐漸失去了年輕時的紅潤感與透亮光澤，變得暗沉無比，毫無氣色。

圖注：在正常的生理衰老過程中，皮膚的毛細血管網(wǎng)絡(luò)也在悄然縮水

不過，血管網(wǎng)絡(luò)衰退的真相還遠不止于此，除了與毛細血管稀疏化有關(guān)以外，它還與一種特定免疫細胞的神秘消失密切相關(guān)——毛細血管相關(guān)巨噬細胞（CAMs）。

這是一種非常特殊的免疫細胞，與其他在血液中到處巡邏打怪的免疫細胞不同，它會緊緊附著在毛細血管的外壁上，是清理血管損傷，維護血管健康的絕對主力。

圖注：在用激光制造血管堵塞（血栓）后，周圍的CAMs（綠色）會主動聚集并清理損傷，血管在7天后基本恢復(fù)了通暢，而缺乏CAMs的區(qū)域，血管堵塞物和碎片（黃色箭頭）在7天后依然大量存在，血流幾乎無法恢復(fù)

并且，借助高分辨率的活體顯微成像技術(shù)，科學(xué)家們實時記錄下了CAMs清除血管阻塞的全過程：

在血管受損后，CAMs會主動伸出其細胞突起，去識別并包裹血管內(nèi)的阻塞物（微血栓、紅細胞碎片等）。隨后，它們通過吞噬作用將這些細胞碎片內(nèi)化并進行降解，從而徹底疏通微血管，恢復(fù)血液流動（功能受損的CAMs，其血管修復(fù)成功率遠低于正常組），維持皮膚微循環(huán)的通暢與健康。

但CAMs 并非永遠都能保持最佳狀態(tài)。正如前文所述，衰老是個不可避免的因素，我們體內(nèi)的 CAMs 細胞自身也會因為衰老，發(fā)生一系列變化……

一“老”就跑路的巨噬細胞

通過活體雙光子顯微鏡提供的直接視覺證據(jù)，你會發(fā)現(xiàn)一個肉眼可見的年齡差異：

與信號又密又亮的年輕小鼠（2個月大）不同，年老小鼠（18個月大）的皮膚中，綠色的CAMs信號變得稀疏且破碎，導(dǎo)致大量毛細血管區(qū)段失去了這種細胞的緊密附著，處于無保護的“暴露”狀態(tài)。

圖注：紅色的是毛細血管，綠色的是CAMs

看著慘不說，小鼠皮膚真皮上層巨噬細胞的密度，隨著衰老還出現(xiàn)了明顯的衰減。與之對應(yīng)，毛細血管被CAMs覆蓋的比例，也從年輕時接近90%的高位，銳減至年老時的不足60%。

一下減少近1/3的CAMs，這帶來最直接的后果就是一個字：堵！ 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在那些缺少CAMs覆蓋的血管區(qū)段，紅細胞的流動速度明顯減緩，甚至在某些區(qū)域直接原地罰站，陷入完全的停滯狀態(tài)，小鼠皮膚微循環(huán)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性，正在遭受大面積的破壞。

圖注：凡是有巨噬細胞（綠色）緊密貼附的血管段，其內(nèi)部的血流（白色）是通暢的，而在那些缺乏巨噬細胞覆蓋的裸露血管段（黃色箭頭所指），血流則完全停滯

這讓人越琢磨越不對勁……按理說，我們的身體應(yīng)該有很強的修復(fù)和補充能力，可為啥像CAMs這樣重要的細胞，在它們因衰老而消失后，身體卻沒有啟動相應(yīng)的補充程序來填補這個關(guān)鍵的空缺呢？

說好的“雙保險”呢？

要知道這個問題的答案，還要從我們身體維持細胞數(shù)量穩(wěn)定的兩套方案說起：

方案一：本地增援（血液單核細胞的招募與分化[2]）。這是身體應(yīng)對緊急情況（急性損傷、感染）的快速反應(yīng)機制。當(dāng)組織受損時，釋放的化學(xué)信號會迅速召集血液中的單核細胞。這些單核細胞隨即穿過血管壁進入組織，并快速分化成巨噬細胞，清除病原體與壞死細胞。

圖注：在急性Y癥中，血液里的促Y性單核細胞（Ly6C hi）被化學(xué)信號召集，穿過血管壁進入受損組織，并分化為M1型巨噬細胞。M1巨噬細胞隨即通過吞噬作用清除病原體和細胞碎片

方案二：常駐巨噬細胞的自我更新[3]。在我們身體的許多組織中，都存在一批在胚胎時期便已定居的“常駐巨噬細胞”，它們可以在組織內(nèi)部進行自我增殖，一旦同類細胞死亡時，這些常駐細胞便可通過分裂產(chǎn)生新細胞來精準填補空位。

圖注：組織內(nèi)的常駐巨噬細胞通過自我增殖來補充被清除的衰老細胞，從而在無需外部支援的情況下，維持其種群數(shù)量的長期穩(wěn)定

按理說，有這兩套機制在，CAMs再這么著，也不應(yīng)該會出現(xiàn)后繼無人的尷尬情況吧？但一個驚人的事實是：負責(zé)維護毛細血管的真皮上層CAMs群體，幾乎沒有得到任何來自血液的補充！

圖注：骨髓移植實驗表明，真皮上層的CAMs群體并不依賴于血液系統(tǒng)的補充（紅色為血液來源的新細胞，綠色代表皮膚原有的巨噬細胞）

好吧，從血液里搖人（方案一）看來是指望不上了，那自我分裂呢？答案也是一個大寫的NO！數(shù)據(jù)清清楚楚地顯示，CAMs群體的細胞丟失率，明顯高于它們的分裂增殖率，整個群體自身的增殖能力不足以對抗持續(xù)的損耗，處于凈消耗狀態(tài)。

事實上，CAMs的遭遇并非孤例。大家應(yīng)該也聽過干細胞耗竭理論，我們身體中許多依賴于局部自我更新的細胞系統(tǒng)，也有著和CAMs類似的“細胞中年危機”：不僅再生能力衰退，整個系統(tǒng)還無法填補成員死亡留下的空缺。

例如，我們頭上的白發(fā)，正是因為毛囊中負責(zé)給頭發(fā)上色的黑色素干細胞池隨衰老而逐漸枯竭。同樣，老年性肌肉減少癥（Sarcopenia）的發(fā)生，也與肌肉組織中負責(zé)修復(fù)的常駐干細胞——衛(wèi)星細胞，數(shù)量和活性的雙重下降密切相關(guān)。

但也不必過于悲觀。對此科學(xué)家們也給出了他們的解法：生長因子 CSF1 (巨噬細胞集落刺激因子1) ，這是一種專門負責(zé)調(diào)控巨噬細胞生存、增殖和功能的信號分子。

CSF1來幫忙！

基于此，實驗思路也很明確：直接向年老皮膚補充 CSF1，并觀察其效果。

科學(xué)家們直接在年老小鼠的爪墊皮膚上，連續(xù)4天局部注射 CSF1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過了CSF1 的干預(yù)后，原本稀疏凋零的 CAMs 數(shù)量，竟出現(xiàn)了驚人的回升，其密度幾乎恢復(fù)到了和年輕小鼠一個水平線上！

圖注：生長因子CSF1能有效激活并補充衰老的巨噬細胞

欸，先別高興太早！數(shù)量回來只是第一步，關(guān)鍵是功能也得跟上。如果補充的僅僅是一群無法發(fā)揮作用的細胞，那這種干預(yù)其實并無任何實際意義，必須得再來一波的功能性測試看看情況！

事實證明，這幫CAMs確實不是花架子，功能性測試的結(jié)果非常理想：

在補充了 CAMs 之后，年老小鼠皮膚中原本堵塞的毛細血管血流得到了明顯的改善，整個微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)重新恢復(fù)了活力，并且這些新補充的CAMs還表現(xiàn)出了強大的修復(fù)能力，其清理損傷和恢復(fù)血管通暢的效率大幅提升，使整個系統(tǒng)的修復(fù)功能幾乎恢復(fù)到了年輕水平。

圖注：通過CSF1增加CAMs的數(shù)量，能有效改善老年小鼠的血管功能

這么看來……免疫細胞的丟失，也并不是不可逆轉(zhuǎn)的絕癥！通過對局部微環(huán)境的干預(yù)，向衰老的組織補充關(guān)鍵的信號分子（CSF1），就真的有潛力重新激活那個日漸衰敗的組織維護系統(tǒng)，煥活老化皮膚，找回年輕時的功能和活力！