從無藥可醫，到超百款新藥推進！這種肝病“無聲殺手”正迎來治療新希望

編者按：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種悄然進展的慢性肝病，早期多無明顯癥狀，卻可能逐步發展為肝硬化甚至肝細胞癌，嚴重威脅患者健康。目前，全球可用于MASH的獲批藥物極為有限，無法滿足日益增長的臨床需求。隨著新藥研發的加速推進，當前已有超過100條在研管線進入臨床階段。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，也在持續助力全球合作伙伴加速包括MASH在內的各類疾病的新藥研發進程，助力更多突破性療法更快走向病患。

MASH是一種影響全球數百萬人的進展性肝病，以肝臟脂肪過度積累和炎癥為特征。這種疾病往往在缺乏明顯癥狀的情況下悄然進展。許多患者在早期幾乎感覺不到任何癥狀，但肝臟損傷卻在持續加重，進一步發展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭或肝癌，構成重大健康威脅。

盡管臨床需求巨大，然而由于MASH的致病機制復雜，且目前尚未被完全闡明，針對這種疾病的新藥研發之路并不平坦。直到2024年，該領域才迎來首款創新療法獲批——Rezdiffra（瑞司美替羅，resmetirom）獲美國FDA批準上市。今年，又一款重磅新藥——Wegovy（2.4 mg司美格魯肽，semaglutide）獲FDA治療MASH，成為該領域的新藥研發又一項鼓舞人心的新進展。

與此同時，隨著科學界的持續探索，當前還有超過100條在研管線已進入臨床研究階段，它們覆蓋小分子、多肽、核酸藥物、抗體等多種藥物類型，涵蓋多種創新作用機制，為MASH的未來治療帶來更多希望。自2025年以來，這一領域也取得了很多重要進展，多款作用機制各異的新藥實現了臨床突破。

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GLP-1R激動劑拓展MASH治療新前沿

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑已成為當前MASH新藥領域的核心突破之一。從作用機制來看，脂肪在肝臟的長期積聚會導致肝臟炎癥和嚴重纖維化，約三分之一的超重或肥胖人群患者同時患有MASH。因此，繼減重領域之后，GLP-1R激動劑類藥物正在MASH治療領域展現出強大的潛力，不僅有望減輕肝臟炎癥和纖維化，還能改善潛在的代謝風險。

今年8月，諾和諾德（Novo Nordisk）宣布其GLP-1R激動劑Wegovy（2.4 mg司美格魯肽）獲FDA加速批準，用于聯合低熱量飲食和運動，治療伴有中度至重度肝纖維化（2/3期）的非肝硬化型MASH成人患者。新聞稿指出，這是首個獲批用于MASH治療的GLP-1類藥物。其療效數據主要來自3期ESSENCE研究，該研究結果已于2025年5月發表于《新英格蘭醫學雜志》：接受司美格魯肽治療的MASH患者中，超六成實現脂肪性肝炎緩解且無纖維化惡化，顯著優于安慰劑組（34.3%）；同時，治療組中36.8%的患者出現纖維化改善且炎癥未加重，同樣優于安慰劑組（22.4%）。

6月，Altimmune公布了GLP-1R/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑pemvidutide的2b期臨床試驗數據：治療24周時，近六成pemvidutide治療組患者實現MASH緩解且無纖維化惡化，34.5%的患者出現纖維化改善，且未發生MASH病情加重。

另一款GLP-1R/GCGR多肽候選藥物DD01（由D&D Pharmatech 研發）也在今年6月公布了2期臨床試驗積極數據，該產品僅需12周治療便使肥胖/超重MASH患者的肝脂肪含量平均下降62.3%（對照組僅下降 8.3%），且一些反映MASH進展的非侵入性指標均得到顯著改善。

根據公開渠道梳理，當下全球范圍內有近30款GLP-1類新藥正在臨床階段探索治療MASH的潛力，靶點涵蓋了GLP-1R/GIPR、GLP-1R/AMYR、GLP-1R/FGF21等等，這些新藥將有望在未來為MASH患者帶來豐富的新治療選擇。

多靶點、多機制推動MASH藥物研發迎來新突破

除了GLP-1類藥物，還有多種創新機制新藥迎來重要突破

今年8月，Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra（resmetirom）獲得歐盟有條件批準，用于治療中重度肝纖維化的非肝硬化MASH成人患者。作為小分子甲狀腺激素受體（THR）-β激動劑，Rezdiffra通過激活肝細胞內THR-β受體來促進脂質代謝、減少脂肪沉積，從根源環節干預MASH病理進程。該產品于去年3月獲FDA批準治療MASH，為首款MASH創新療法，具有里程碑意義。

同樣在8月，微芯生物研發的PPAR全激動劑西格列他鈉在單藥治療MASH的2期臨床研究中取得積極結果：48mg和64mg西格列他鈉治療組患者肝脂肪含量分別下降28.1%和39.5%，肝脂肪含量降幅超30%的患者比例高達40.5%和65.9%。此外，超過70%患者的谷丙轉氨酶（ALT，肝功能損傷標志物）恢復至正常范圍，同時反映慢性炎癥與肝損傷的關鍵指標如CK-18、膽紅素等慢性炎癥指標也顯著下降，提示肝細胞損傷得到有效修復。這一成果已于今年8月發表在

Hepatology

在游離脂肪酸受體（FFAR）領域，今年3月，NorthSea Therapeutics開發的FFAR1/4激動劑icosabutate治療MASH的2b期臨床試驗結果發表于

Journal of Hepatology

纖維細胞生長因子 21（FGF21）通路領域的進展同樣值得關注。Akero Therapeutics的長效FGF21-Fc融合蛋白efruxifermin（EFX）在1月公布了2b期研究的初步頂線結果。數據顯示，39%的MASH患者在接受EFX治療后實現≥1個階段的纖維化改善且無MASH惡化，顯著優于對照組（15%）。該藥物的作用機制與FGF21的生理功能密切相關：FGF21可減緩細胞內應激反應并改善代謝調節，而EFX通過長效化設計，進一步強化了“減少肝臟脂肪堆積、減輕炎癥反應、逆轉纖維化、提升胰島素敏感性、改善脂蛋白水平”的多效治療作用。

今年以來，還有其他多款創新藥在MASH治療領域取得新進展，此處不再一一列舉，很高興看到該領域豐富的創新療法涌現，為患者帶來新的希望。

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一體化CRDMO平臺加速MASH創新療法落地

綜上可見，MASH藥物研發正呈現多靶點、多機制并進的格局，有望為患者開辟新的治療途徑。然而，從基礎研究成果到臨床實際應用的轉化過程中，仍面臨臨床前模型與人體病理差異、藥物長期安全性驗證、不同患者亞群療效不同等諸多挑戰。

在這一背景下，關鍵技術平臺成為推動藥物研發的“加速器”。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多創新藥物加速從實驗室來到患者身邊。

舉例而言，MASH療法開發的核心挑戰之一是疾病的高度復雜性和異質性，為動物模型的構建帶來了巨大挑戰。MASH發病機制與代謝異常密切相關，不同患者的疾病進程差異顯著，受環境和遺傳等多種因素的影響。因此，如何選擇合適的動物模型已成為MASH新藥臨床前研究的關鍵問題之一。

為了加速MASH藥物的開發，藥明康德旗下生物學業務平臺（WuXi Biology）已建立多款MASH疾病相關模型，并配套開發了組織學、生物標志物和臨床終點的評估技術。

臨床前動物模型能否準確預測候選藥物在肝組織學和整體代謝上的改善效果，成為評價模型有效性的關鍵標準。在一項研究中，WuXi Biology的科學家選取了多種MASH小鼠模型，并結合多款已進入臨床階段、在公開試驗中展現療效的在研藥物，系統評估各模型對候選藥物臨床表現的預測能力。結果顯示，WuXi Biology肝病平臺的多種模型能夠有效重現不同候選藥物在臨床試驗中的療效表現。

然而，這些模型均存在不同的局限性。目前還沒有單一動物模型可完整模擬MASH疾病的復雜性，但通過對模型的深入表征，可以更精準地根據藥物作用機制進行匹配。因此，根據不同的藥物類型、作用機制及評估周期，WuXi Biology將對模型的選擇提供個體化的建議，以達成最佳的藥物評估效果。

為應對MASH疾病復雜性的挑戰，WuXi Biology已構建并表征多種具有不同特征的MASH動物模型，同時通過調整飼料成分和飼養環境開發新的MASH模型，支持研究人員深入理解候選藥物的作用機制，并更準確評估其臨床潛力。

除了MASH模型，WuXi Biology還建立了覆蓋多種肝病類型的小鼠和大鼠疾病模型體系，包括酒精性肝炎（ASH）、代謝和酒精相關脂肪變性肝?。∕etALD）、肝纖維化、肝硬化、急性/慢性肝損傷、肝功能衰竭、肝癌以及多種膽道疾病。該平臺致力于提供高質量的體內藥理研究服務，加速肝病新療法的開發。目前，團隊已成功為全球合作伙伴開展了涵蓋不同分子類型和治療靶點的藥物測試，其中部分項目已進入臨床階段或獲得FDA批準。

展望未來，藥明康德將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發基地與生產網絡，以獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，助力包括MASH治療藥物在內的創新藥物的開發，幫助合作伙伴將科學創新轉化為惠及全球患者的變革性藥物。

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