Science子刊：卞修武團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤效果的基因修飾策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著成效，這促使人們對(duì)其在各種實(shí)體瘤中的應(yīng)用展開(kāi)研究。在這些腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）因其侵襲性強(qiáng)以及缺乏有效的治療手段而成為特別棘手的治療目標(biāo)。

盡管早期的臨床試驗(yàn)顯示出希望，但結(jié)局往往未能達(dá)到預(yù)期，這主要是由于長(zhǎng)期抗原暴露導(dǎo)致的T 細(xì)胞耗竭所致。T 細(xì)胞耗竭表現(xiàn)為增殖能力下降、效應(yīng)功能受損、細(xì)胞因子生成減少以及多種抑制性受體的上調(diào)。關(guān)鍵在于，這種耗竭狀態(tài)并不能完全通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法得到逆轉(zhuǎn)，部分原因在于實(shí)體瘤中的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)的最新進(jìn)展，為 T 細(xì)胞耗竭的分子機(jī)制提供了寶貴見(jiàn)解。

DNMT3A

SOX4

PRDM1

近日，南方醫(yī)科大學(xué)/陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院卞修武院士團(tuán)隊(duì)、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉新東教授作為通訊作者（南方醫(yī)科大學(xué)博士生殷培迪為第一作者）在 Science 子刊Science Advances上發(fā)表了題為：Enhanced FOS expression improves tumor clearance and resists exhaustion in NR4A3-deficient CAR T cells under chronic antigen exposure 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，敲低NR4A3可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗惡性膠質(zhì)瘤的能力，但該能力會(huì)因持續(xù)抗原暴露誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞耗竭而減弱，在此基礎(chǔ)上增強(qiáng)FOS表達(dá)，能夠逆轉(zhuǎn)上述 T 細(xì)胞功能耗竭，從而維持 CAR-T 細(xì)胞清除腫瘤能力，增強(qiáng)療效。這一發(fā)現(xiàn)為 CAR-T 細(xì)胞的臨床治療優(yōu)化提供了的新思路和新策略。

CAR-T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能障礙，即 T 細(xì)胞耗竭，是其治療實(shí)體瘤療效不佳的主要障礙。

通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤患者腫瘤浸潤(rùn)性 T 細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NR4A家族基因與 T 細(xì)胞耗竭密切相關(guān)，并且與功能失調(diào)基因

HAVCR2

TIGIT

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在 CAR-T 細(xì)胞中分別敲除了

NR4A1

NR4A2

NR4A3

NR4A3

然而，隨著腫瘤負(fù)荷的持續(xù)增加，敲低

NR4A3

NR4A3

FOS

因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了過(guò)表達(dá)

FOS

NR4A3

FOS 過(guò)表達(dá)和 NR4A3 敲低，增強(qiáng)體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤活性

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究突顯了 NR4A3 在抗原暴露早期階段對(duì)人類 T 細(xì)胞細(xì)胞毒性、記憶形成以及抗耗竭能力的調(diào)控中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用。此外，該研究還提出了一種針對(duì) CAR-T 細(xì)胞的聯(lián)合基因修飾策略——NR4A3 敲低和 FOS 過(guò)表達(dá)，通過(guò)保護(hù) CAR-T 細(xì)胞免于耗竭，實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)體瘤的持久清除。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw3571