上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
脂質代謝失調會促進阿爾茨海默病（AD）中持續的小膠質細胞活化和神經炎癥，但其潛在的致病機制仍有待闡明，可成藥靶點也有待確定。
2025 年 10 月 29 日，上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院王宏林教授團隊在 Nature 子刊Nature Aging上發表了題為：Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis 的研究論文。
該研究表明，MFE-2的缺失會損害小膠質細胞的脂質穩態，并在阿爾茨海默病的發病機制中引發神經炎癥，該研究進一步篩選到了天然化合物衍生的小分子CKBA，其具有優異的血腦屏障通透性，且能夠恢復 MFE-2 表達，具有治療阿爾茨海默病的潛力。
在這項新研究中，研究團隊發現，在人類阿爾茨海默病患者以及阿爾茨海默病模型小鼠的小膠質細胞中，過氧化物酶體中調節脂肪酸 β 氧化的關鍵酶——MFE-2的表達水平下降。在阿爾茨海默病小鼠模型中，在小膠質細胞中特異性敲除 MFE-2，會導致小膠質細胞異常、神經炎癥和 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。
從機制上來說，MFE-2 的缺失促進了脂質的積累，導致小膠質細胞中花生四烯酸過多、線粒體活性氧（ROS）生成增加以及促炎細胞因子的產生。
研究團隊進一步發現，天然三萜類化合物 AKBA 的衍生物CKBA（3-O-cyclohexane carbonyl-11-keto-β-boswellic acid），能夠與 MFE-2 高親和力結合并穩定其水平，從而抑制小膠質細胞過度活化，改善了阿爾茨海默病的神經炎癥與病理損傷。
總的來說，這項研究揭示了脂質代謝受損的小膠質細胞在阿爾茨海默病中的致病作用，并確定了MFE-2是CKBA的可成藥靶點，CKBA 能夠恢復其表達，并具有治療阿爾茨海默病的潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00976-1
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