上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學Brent Stockwell實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細胞中存在多個對抗鐵死亡的防御途徑，例如谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡的發生；FSP1 通過產生輔酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促進癌細胞對鐵死亡的抵抗。
近年來的研究表明，鐵死亡在癌癥等多種疾病發生發展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導腫瘤細胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發揮中發揮著重要的促進作用。
盡管研究人員普遍熱衷于將鐵死亡作為一種新的抗癌策略加以利用，但鐵死亡是否是腫瘤發生的障礙，以及能否在治療上加以利用，目前仍不得而知。
靶向 FSP1，引發肺癌鐵死亡
2025 年 11 月 5 日，紐約大學格羅斯曼醫學院的研究人員在Nature期刊發表了題為：Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer 的研究論文。
在這項研究中，研究團隊利用肺腺癌基因工程小鼠模型，對兩種關鍵的鐵死亡抑制因子——GPX4和FSP1進行了腫瘤特異性功能缺失研究，觀察到了脂質過氧化水平增加以及腫瘤發生的顯著抑制，這表明肺癌對鐵死亡高度敏感。
此外，在多個臨床前模型中，研究團隊發現，FSP1 在體內對鐵死亡具有保護作用，但在體外則不然，這突顯了在體內生理條件下緩沖脂質過氧化的必要性增強。
脂質組學分析顯示，
Fsp1基因敲除腫瘤中脂質過氧化物積累，而通過基因、飲食或藥物方法抑制鐵死亡，可有效恢復體內
Fsp1基因敲除的腫瘤的生長。
與 GPX4 不同，FSP1 的表達對肺腺癌患者的疾病進展和較差生存率具有預后意義，這凸顯了其具有作為肺癌治療靶點的潛力。為此，研究團隊在臨床前肺癌模型中證明，通過藥物抑制 FSP1，具有顯著的治療效果。
FSP1 是 KRAS 突變型肺腺癌的一個可行的治療靶點
這項研究突顯了在體內抑制鐵死亡的重要性，并為將 FSP1 抑制作為肺癌患者的治療策略鋪平了道路。
在淋巴結中靶向FSP1，治療黑色素瘤
2025 年 11 月 5日，哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的研究人員在 Nature 期刊發表了題為：Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma 的研究論文。
鐵死亡已成為消除耐藥性和轉移性癌癥的一個可行靶點。然而，哪些鐵死亡監測系統可能為利用癌癥中的氧化還原失調提供治療窗口仍不清楚。在黑色素瘤中，GPX4 在血源性轉移期間阻礙鐵死亡，但在淋巴轉移期間則并非必需。
在這項研究中，研究團隊利用一種經淋巴結轉移篩選的轉移性小鼠黑色素瘤模型，表明源自淋巴結的轉移細胞相對于其親代細胞而言，谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLC）的表達顯著降低，還原型谷胱甘肽（GSH）水平也有所下降。這種代謝轉變發生在缺氧的淋巴管微環境中。
在類似的低氧條件下，GPX4 會發生泛素化并被蛋白酶體降解。作為回應，淋巴結轉移細胞對定位于核周溶酶體的FSP1的依賴性增強。這一發現表明，對 GPX4 的依賴性降低使黑色素瘤細胞轉向依賴 FSP1。
值得注意的是，選擇性 FSP1 抑制劑（viFSP1 和 FSEN1）的瘤內單藥治療能有效抑制淋巴結中的黑色素瘤生長，但對皮下腫瘤無效，這突顯了 FSP1 對微環境的特異性依賴。
因此，在淋巴結中靶向 FSP1 治療具有很強的潛力，能夠阻止黑色素瘤的進展。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09710-8
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09709-1
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