Neuron |?謝敬敦團隊揭示癌痛的中樞表觀新機制

疼痛是癌癥患者最為普遍且棘手的癥狀之一。在胰腺癌中，這一問題尤為突出——約80%的患者遭受頑固性疼痛困擾，不僅嚴重影響生活質量，更直接制約治療預后。更為復雜的是，胰腺癌痛往往與抑郁等共病狀態相互交織，不僅限制了治療方案的選擇空間，也削弱了患者對治療的耐受程度，最終形成惡性循環，導致患者生存期進一步縮短。然而，目前針對胰腺癌共病的有效治療手段仍非常有限，因此深入解析其發病機制、尋找新的藥物靶點顯得尤為迫切。

2025年11月4日，中山大學腫瘤防治中心麻醉科謝敬敦教授團隊在Neuron上發表題為METTL14 integrates tumor-derived SAM to drive parabrachial epigenetic rewiring in pancreatic cancer的研究論文。該研究首次揭示METTL14通過腫瘤源性SAM依賴機制介導m6A表觀修飾，從而增強外側臂旁核（Lateral parabrachial nucleus, LPBN）中谷氨酸能神經元的興奮性，并以神經環路可塑性調控的方式參與胰腺癌誘導的疼痛抑郁共病。

研究顯示，胰腺癌可導致LPBN腦區興奮性升高，并伴隨RNA甲基轉移酶METTL14的表達上升。通過行為學、電生理及多種分子生物學技術，團隊進一步揭示了中樞神經-表觀修飾-代謝交互機制的關鍵作用：高表達的METTL14以腫瘤來源的SAM依賴方式，介導神經活性調控基因ADM的m6A修飾，增強其在LPBN谷氨酸能神經元中的表達，進而驅動神經元過度興奮，并經由LPBN→PVT/LH雙重神經環路調控共病表現。值得注意的是，臨床胰腺癌患者及共病小鼠模型的外周血中SAM水平均顯著升高。而通過限制蛋氨酸攝入以降低SAM水平的飲食干預，可同時發揮鎮痛、抗抑郁和抗腫瘤的三重療效。

該研究不僅揭示了RNA m6A修飾在疼痛-抑郁共病調控中的關鍵作用，還首次破譯了連接中樞神經系統與外周胰腺腫瘤的“神經-表觀-代謝”交互機制。此外，實驗進一步驗證了飲食干預作為聯合治療策略的可行性。該工作為胰腺癌共病的臨床治療奠定了重要基礎，也為患者帶來了新靶點、新策略與新希望。

中山大學腫瘤防治中心謝敬敦教授為本論文的獨立通訊作者。中山大學腫瘤防治中心黃蓬教授、中山大學腫瘤防治中心鄭健教授及中山大學信文君教授團隊為該研究提供了重要幫助。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.002

制版人： 十一

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