上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
基于干細胞的神經組織工程和脊髓類器官，在脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）的修復方面展現出希望。然而，天然脊髓具有細胞異質性和典型的立體結構，這使得在類器官結構中重現其特征變得困難，因為這需要包含細胞組成、節段組織和背腹特征的組裝。
2025 年 10 月 24 日，同濟大學 生命科學與技術學院朱融融教授、同濟大學附屬同濟醫院程黎明教授團隊合作（朱顏菁、黃蕊奇、于立群為論文共同第一作者 ），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：Engineered thoracic spinal cord organoids for transplantation after spinal cord injury 的研究論文。
該研究成功構建了 具備胸段脊髓區域異質性和成熟神經回路結構的工程化胸段脊髓類器官（engineered thoracic spinal cord organoid，簡稱為 enTsOrg） ，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓損傷而癱瘓的小鼠中重組了神經回路，并恢復了其后肢運動功能。
該研究為脊髓損傷修復提供了創新工具，同時揭示了中樞神經系統發育的復雜機制，還為設計用于神經損傷治療的特定解剖區域的類器官開辟了潛在途徑。
目前，類器官（Organoid）正在推動醫學治療策略的發展。它們不僅可用作疾病和發育研究的模型，還可作為多能干細胞或胚胎干細胞的替代品進行移植，并能嵌合到宿主體內實現治療性功能重塑。利用干細胞技術獲取的人體細胞進行治療性干預的原則是，盡可能準確地將細胞匹配到損傷的解剖部位，以利于微環境的整合。
脊髓包含 20 多種神經元亞類，它們形成了組織良好的神經回路，能夠感知環境并產生運動行為。脊髓損傷（SCI）后復雜的微環境以及空間上不同的細胞變化限制了類器官的治療潛力。脊髓細胞發育和損傷反應的一個關鍵方面是形成并使多種神經元亞型具備功能，這對肢體功能恢復發揮著至關重要的作用。最近的研究揭示了這些神經元亞型的功能。鑒于細胞的相似性與特定的空間解剖位置有關，因此合理推測，通過針對區域異質性和神經元亞型的特異性來優化類器官以增強肢體功能，可能是最佳途徑。
然而，目前構建脊髓類器官（sOrg）的方法，缺乏一個全面框架來重現胸段節段性區域異質性。在這項最新研究中，研究團隊致力于高精度地模擬胸段神經元亞型的區域異質性，研究關鍵運動神經元的基因和蛋白質表達譜以及功能特性。
在這項最新研究中，研究團隊利用成纖維細胞來源的誘導多能干細胞（iPSC）和層狀雙氫氧化物（LDH）基質在基底膜水凝膠（基質膠）中構建了工程化胸段脊髓類器官（enTsOrg），其生成的類器官移植物，可重現胸段異質性的多樣化神經元分布，展現出明確的神經回路結構，并表現出與天然脊髓組織相似的電生理特性。
研究團隊進一步將 enTsOrg 移植至胸段完全性脊髓損傷（SCI）的小鼠模型后，相較于非節段特異性的脊髓類器官（sOrg），小鼠的運動功能、神經元亞型多樣性及運動神經元電生理傳導性均顯示出更顯著的改善。
將 enTsOrg 移植到胸段脊髓損傷處可顯著恢復運動和神經功能
人-鼠嵌合損傷區域及鄰近部位的空間轉錄組分析表明，移植后的 enTsOrg 形成了更精細的功能神經元，這些神經元在空間排列上更傾向于呈現背側和腹側特征。此外，通過分析胸段運動神經元的發育進程，研究團隊發現，移植后 enTsOrg 的運動神經元更為成熟，包含對癱瘓動物肌肉收縮與伸展功能至關重要的 α 和 γ 神經元。
層狀雙氫氧化物（LDH）通過激活 PTCH1 蛋白和調節視黃酸（RA）信號通路，促進區域特異性胸段脊髓類器官的形成。在移植至脊髓損傷（SCI）模型后，LDH 通過調控 PI3K/GSK3β 及 MFN2 的表達，協同增強神經元存活，促進運動神經元與中間神經元的分化和成熟。這些機制顯著改善了移植后 enTsOrg 的功能整合，并恢復了后肢運動功能。
總的來說，該研究提出了一種有效方法，構建了工程化胸段脊髓類器官（enTsOrg），其在移植到完全脊髓損傷小鼠模型后，表現出高級別成熟度、功能化以及關鍵神經元亞型的組織化分布，包括具有胸段異質性的各種運動神經元和中間神經元亞型，這些對于恢復運動功能至關重要。更重要的，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓損傷而癱瘓的小鼠中重組了神經回路，并恢復了其后肢運動功能。該研究為脊髓損傷修復提供了創新工具，同時揭示了中樞神經系統發育的復雜機制，還為設計用于神經損傷治療的特定解剖區域的類器官開辟了潛在途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01549-8
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