NEJM丨肺癌，“O藥+化療”新輔助治療顯著延長生存時間

在納入可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者的3期CheckMate 816試驗中，3個周期新輔助納武利尤單抗聯合鉑類化療與單純鉑類化療相比，顯著提高了病理完全緩解率和無事件生存期。隨后，數項臨床試驗顯示，圍手術期免疫治療方案在可切除NSCLC患者中可取得類似病理緩解或生存結局改善。

總生存期被視為評估抗癌治療臨床獲益的標準終點。2025年ASCO會議報道了首個單純新輔助免疫治療在實體瘤患者中的總生存期數據，并發表于《NEJM》。

研究方法

CheckMate 816研究：是一項隨機、開放標簽、國際多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于可切除非小細胞肺癌患者新輔助治療的療效，不論PD-L1表達水平。

研究設計

研究納入初治、可切除IB(≥4cm)至IIIA期（TNM第7版）、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突變/ALK融合陰性。入組患者隨機接受新輔助免疫+含鉑雙藥化療或化療（每3周一次，共3個周期），在治療完成后6周內進行手術，術后可繼續選擇輔助化療±放療。

研究終點：主要研究終點為BICR（盲態獨立中心）評估的pCR和EFS（無事件生存期），次要研究終點為BIRC評估的MPR、OS等。探索性分析，ctDNA與pCR/EFS相關性 【WES腫瘤引導個性化ctDNA panel（ArcherDX個性化癌癥監測）對3個治療周期中每周期第1天給予治療前采集的血漿樣本進行ctDNA分析】 。

研究結果

患者一般特征

2017年3月到2019年11月期間，358例患者隨機分配接受新輔助納武利尤單抗聯合化療（179例）或單純新輔助化療（179例）。兩組間基線特征平衡良好。納武利尤單抗聯合化療組和單純化療組完成既定方案治療的患者分別有93.8%、84.7%，接受輔助化療的患者分別有11.9%、22.2%，接受后續任何形式抗腫瘤治療的患者分別有31.3%、51.4%，接受全身治療的患者分別有25.1%、43.0%。

在納武利尤單抗聯合化療組（67例）和單純化療組（94例）的疾病進展或復發患者中，分別有58.2%和77.7%的接受了后續全身性治療。

基線特征

《2022NEJM》

手術治療

納武利尤單抗聯合化療組和單純化療組接受根治性手術的患者分別有83.2%、75.4%；未進行手術的患者分別有15.6%、20.7%，主要原因包括疾病進展（6.7% vs 9.5%）、不良事件（1.1% vs 0.6%）和其他（7.8% vs 10.6%，如患者拒絕、不可切除和肺功能差）。兩組延遲手術的患者百分比相似。與單獨化療組相比，納武利尤單抗聯合化療組的中位手術持續時間更短，微創手術比例更高，全肺切除術比例更低，這些差異在IIIA期患者中更為明顯。兩組患者的R0切除率分別為83.2%和77.8%。

療 效

EFS：在經過至少21個月的隨訪時間后，納武利尤單抗聯合化療組和單純新輔助化療組的中位無事件生存期（EFS）分別為31.6個月和20.8個月（疾病進展、疾病復發或死亡的風險比，HR= 0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P= 0.005）。

EFS

pCR

pCR：納武利尤單抗聯合化療組和單純化療組的pCR率分別為24.0%（95% CI，18.0~31.0）和2.2%（95% CI，0.6~5.6）（比值比，13.94；99% CI，3.49~55.75；P<0.001）。

MPR：在MPR率方面，納武利尤單抗聯合化療組同樣優于單純化療組(36.9% vs 8.9%)。對于手術切除和基線時影像學提示有淋巴結受累的患者，納武利尤單抗聯合化療有更高的pCR和MPR率。就影像學降期（疾病分期較基線降低）而言，納武利尤單抗聯合化療亦更優（30.7% vs 23.5%）。

《2025NEJM》

OS：在數據截止日期，共計150例患者死亡（納武利尤單抗聯合化療組66例死亡，單純化療組84例死亡）。中位隨訪時間為68.4個月，5年生存率分別是65.4% vs 55.0%

（HR=0.72；95% CI，0.523-0.998；P=0.048）。

所有患者及預設亞組的OS

疾病分期、PDL1水平的OS

肺癌特異性生存率：在探索性分析中，研究者確定在納武利尤單抗聯合化療組中有44例患者的死亡原因為NSCLC，而在單純化療組中有61例患者的死亡原因為NSCLC。5年時，肺癌特異性生存率分別為74.9%和65.1%（HR=0.65）。

肺癌特異性生存率

無疾病進展或復發生存率：5年時，納武利尤單抗聯合化療組的無疾病進展或復發生存率為49.2%，單純化療組為34.4%（HR=0.68；95% CI，0.51~0.91）。

根據病理緩解和ctDNA清除情況進行的療效分析：

1.在納武利尤單抗聯合化療組中，達到病理完全緩解患者的5年總生存率為95.3%，而未達到病理完全緩解的患者為55.7%（HR=0.11；95% CI，0.04~0.36）。

病理完全緩解的OS

2.在納武利尤單抗聯合化療組中，達到主要病理緩解患者的5年總生存率為86.3%，而未達到主要病理緩解的患者為52.8%（HR=0.23；95% CI，0.12~0.45）。

3.在納武利尤單抗聯合化療組（43例可評估患者中的24例）和單純化療組（43例可評估患者中的15例）中，ctDNA清除患者與ctDNA未清除患者相比，納武利尤單抗聯合化療組的總生存率風險比為0.38（95% CI，0.15~1.00），單純化療組為0.39（95% CI，0.14~1.11）（圖B）。

ctDNA清除的OS

ctDNA清除與病理完全緩解之間存在關聯，納武利尤單抗聯合化療組中ctDNA清除患者的病理完全緩解率為46%，單純化療組為13%（圖C）。

小 結

1.CheckMate 816試驗研究顯示，新輔助納武利尤單抗聯合化療較單純化療顯著延長了可切除NSCLC患者的總生存期。盡管總生存期的統計學顯著性接近界值（P=0.048），但納武利尤單抗聯合化療組與單純化療組的Kaplan-Meier生存曲線分離（前者優于后者）出現在隨機分組后約16個月，且總生存率在5年期間維持約10個百分點的絕對差異。

2.在所有亞組中均觀察到明顯的總生存期獲益，風險比均小于1.0，包括ⅠB-Ⅱ期或ⅢA期患者，以及組織學類型為鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌的患者。另外，PD-L1表達水平≥1%患者的總生存期獲益幅度高于PD-L1表達水平<1%的患者，這一結果與既往多項試驗的結果一致。然而，探索性亞組分析的結果應謹慎解讀，因為部分亞組樣本量過小，無法進行充分的統計學比較。

3.CheckMate 816研究顯示，ctDNA清除（用于識別可切除NSCLC患者中有復發風險的患者）也是總生存期的預后因素。有必要開展進一步研究（包括對ctDNA水平和疾病復發的縱向評估），以驗證上述結果、支持替代標志物的常規使用，并評估新型標志物（如殘留可存活腫瘤）在指導治療決策中的作用。

參考文獻

Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Apr 11. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.

Forde PM, Spicer JD, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):741-752. doi: 10.1056/NEJMoa2502931.

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