Nature子刊：中山大學尹勝團隊發現天然產物小分子，可用于肺癌治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肺癌是全世界發病率最高的癌癥，也是全世界癌癥死亡的最主要原因，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）于 2024 年發布的最新評估數據顯示，肺癌每年新增 248 萬例，導致 180 萬人死亡。

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 85％ 以上，是肺癌致死的主要原因。近年來，靶向治療和免疫療法取得了長足發展，但大部分晚期非小細胞肺癌患者會產生耐藥性。因此，發現具有新機制的治療藥物具有重要意義。

2025 年 10 月 16 日，中山大學尹勝教授團隊（黃家洛、吳雷名為論文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發表了題為：A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy 的研究論文。

該研究從大戟科植物的內生真菌中分離并通過化學修飾獲得一個在體內外具有強效誘導非小細胞肺癌（NSCLC）細胞自噬性死亡的小分子——DAA，并進一步揭示了其直接作用靶點——LIC1。這項研究將 LIC1 定義為非小細胞肺癌（NSCLC）的一個新的治療靶點，突顯了 DAA 作為一種自噬誘導劑治療非小細胞肺癌的潛力。

在特定生物環境中誘導細胞自噬的小分子，能夠提供極有價值的化學探針和潛在的抗癌療法。

在這項最新研究中，研究團隊對 53 種大戟科植物的內生真菌的代謝產物進行活性篩選，從中發現了一系列具有抗非小細胞肺癌活性的四氫蒽醌類小分子化合物，其中，化合物DAA（3,4-diisobutyryl derivative of auxarthrol A）活性最強。

DAA 在非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤中展現出顯著的抗腫瘤功效，并使腫瘤對于抗 PD-1 免疫療法更敏感，且對正常肺成纖維細胞毒性較小。

通過光親和標記法，研究團隊確定了LIC1是 DAA 的直接作用靶點。研究團隊進一步發現，LIC1 在非小細胞肺癌腫瘤中過表達，并且與不良預后相關。

從機制上來說，DAA 對 LIC1 的靶向作用顯著破壞了 LIC1 與應激感應效應器 RuvBL1 之間的相互作用，這反過來又增強了下游由 GCN2-eIF2α-ATF4 信號軸介導的綜合應激反應（ISR），最終促進自噬性細胞死亡。

總的來說，這項研究將 LIC1 定義為非小細胞肺癌（NSCLC）的一個新的治療靶點，并突顯了 DAA 作為治療該疾病的有前景的自噬誘導劑的潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02040-w