百年老藥，仿制失敗？！獨家過評成絕唱

對乙酰氨基酚，知名解熱鎮痛成分，1966年對乙酰氨基酚片就在國內上市，隨后又批準了復方對乙酰氨基酚片、對乙酰氨基酚顆粒、復方感冒靈顆粒等多種劑型。

其中“對乙酰氨基酚片和顆粒”是最為常見的兩種劑型，先是被納入289目錄，鼓勵優先進行一致性評價，又同時被納入《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種》。

豁免BE且臨床上市多年，安全有效性有保障，對乙酰氨基酚片過評非常迅速，截至目前已有37家通過一致性評價，還有多家在審評。

相比之下對乙酰氨基酚顆粒的一致性評價就比較坎坷了，申報的企業僅有3家，且看起來這個上市了百年的成分，顆粒劑過評還挺困難。

三家失敗了兩家，蘇州中化和上藥信誼藥廠雙雙失敗。

乙酰氨基酚顆粒，1994年就在國內上市了，上市多年，工藝應當很成熟，怎么會頻頻失敗？

讓我們一家家來分析

蘇州中化是在發補后被下發通知件，比較少見，根據發補資料審評情況來看，發補只審核了藥學研究，那么推測問題大概率出現在藥學研究上。

而上藥信誼藥廠的通知件就比較有意思了，如開頭所說，對乙酰氨基酚顆粒是豁免BE品種，石家莊四藥順利過評也未進行BE試驗。

本產品到現在，僅就石家莊四藥獨家基藥過評。

但是上海上藥信誼藥廠的申報，卻是開展了BE試驗的，入組人數91例，于2024年11月提交申報，卻在2025年9月被下發了通知件。

一個可豁免BE的品種，為何企業主動開展BE研究？做完BE又為何未獲批準？

經查詢，上海信誼所選擇的參比制劑為歐盟上市、由Bene-Arzneimittel GmbH持證的對乙酰氨基酚顆粒；而石家莊四藥采用的則是日本上市、由あゆみ製薬株式會社持證的產品。

兩者在規格和劑型上均存在差異。

根據《仿制藥參比制劑目錄》信息顯示（見下表），上海上藥信誼藥廠申報的對乙酰氨基酚顆粒為“直接服用型”，即每次一袋，無需水服，直接吞服。而石家莊四藥、蘇州中化以及國內此前已上市的顆粒劑均為傳統劑型，需水溶后服用。

因此，信誼申報的屬國內未上市新劑型，要求開展BE試驗亦屬合理。

盡管已開展BE研究，申報仍未被批準。

推測可能原因之一，該生物等效性試驗僅與所選的歐盟參比制劑進行了藥代動力學對比，而未與國內上市的顆粒劑/片劑進行對比橋接研究。

查詢參比制劑Ben-Uron Directly Granules公眾評估報告，可知，其進行了以下臨床研究，以支持直服顆粒的上市：

一項預試驗：比較“用水送服”與“不用水送服”條件下的吸收差異；

一項關鍵生物等效性研究：采用三周期交叉設計，比較1000mg直服顆粒與參比制劑（500mg片劑）的生物等效性。使用250mg直服顆粒，以評估不同劑量（250mg vs 1000mg）之間的比例關系。

直服顆粒，技術革新

雖然上海信誼的嘗試失敗了，但是直服顆粒研究在國內的進展已經開始逐步推進。

對乙酰氨基酚顆粒（直接服用型）相較于傳統需水溶后服用的顆粒劑，具備顯著的便捷性優勢。

該劑型無需水服、直接吞服，尤其適用于兒童、老年人以及吞咽困難人群，并在外出、旅行等無水環境下表現出較強的適用性，有助于提升患者用藥依從性和體驗感。此外，直服顆粒符合世界衛生組織（WHO）推薦的兒科優選劑型，也更貼合現代快節奏生活對便捷用藥的需求。

上海信誼開發直服顆粒，可能也正是看中國內市場空白與增長潛力。盡管該劑型不屬BE豁免范圍，需開展研究，但若能成功獲批，企業將憑借劑型創新形成差異化競爭。

目前，以“直服顆粒”為方向的改良型新藥申報已逐漸增多，如下表所示：

在仿制藥競爭日益激烈的背景下，劑型創新成為企業差異化布局的重要路徑。目前已有多家企業按2.2類改良型新藥申報直服顆粒品種，其中僅鹽酸氨溴索無水吞服顆粒獲批生產，其余多處于臨床或審評階段。

顆粒劑作為常見口服劑型，其創新與申報需嚴格遵循藥學原則和審評要求。企業在開展一致性評價時，應深入理解品種特點，科學選擇參比制劑，合理設計BE方案，才能真正實現產品的高質量發展。

從結果上看，對乙酰氨基酚顆粒，石家莊四藥基藥規格獨家過評，極有可能成為絕唱。

轉自：藥通社