沈琳教授團(tuán)隊(duì)最新成果刊登Nature Medicine

2025年7月10日，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)牽頭在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）在線發(fā)表題為“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”研究成果。該研究首次全面報(bào)道了我國(guó)首創(chuàng)EGFR×HER3雙抗ADC（BL-B01D1）藥物在Ib期研究中晚期食管鱗癌患者的有效性和安全性，對(duì)于食管鱗癌靶向治療具有突破性意義！

研究背景

伴隨免疫治療的快速發(fā)展，晚期食管癌鱗癌一線治療以鉑類化療聯(lián)合免疫治療為主要治療手段，然而多數(shù)患者都在面臨棘手的耐藥性問(wèn)題。而對(duì)于免疫治療耐藥，二線治療更是長(zhǎng)期缺乏有效的治療選擇，整體獲益不超過(guò)10%。因此，迫切需要開發(fā)新的、有效的治療策略來(lái)克服當(dāng)前療法的局限性，提高食管鱗癌患者的生存率。

食管鱗癌普遍存在EGFR過(guò)表達(dá)，且與腫瘤侵襲性和較差的預(yù)后相關(guān)，然而既往的抗EGFR治療（例如西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼等）研究并未對(duì)食管鱗癌展現(xiàn)出強(qiáng)有力的獲益。最新研究表明，EGFR和HER3在消化道腫瘤中存在共表達(dá)，且與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)靶向EGFR和HER3能達(dá)到更好的腫瘤殺傷效果，也因此成為新的潛在治療方向。

BL-B01D1是我國(guó)首創(chuàng)靶向EGFR×HER3的雙抗ADC藥物，在結(jié)構(gòu)上融合了EGFR和HER3雙特異性抗體、基于四肽的可裂解連接子以及高效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Ed-04），其藥物抗體比可達(dá)8，具有顯著的抗腫瘤效果。BL-B01D1已被證實(shí)在肺癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等多瘤種中具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景。考慮到晚期食管鱗癌患者常伴隨營(yíng)養(yǎng)不良、治療耐受度差等安全性風(fēng)險(xiǎn)，本研究進(jìn)一步評(píng)估了BL-B01D1在晚期食管鱗癌患者的有效性和安全性。

研究設(shè)計(jì)

本研究是一項(xiàng)全國(guó)多中心、開放標(biāo)簽、Ib期研究。研究人群是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期食管鱗癌。設(shè)立了2.0mg/kg和2.5mg/kg共2個(gè)劑量組，分別在D1和D8給藥，每3周為一個(gè)治療周期。研究的主要終點(diǎn)是2期推薦劑量（RP2D），次要終點(diǎn)包括安全性、有效性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗藥抗體。探索性終點(diǎn)包括生存數(shù)據(jù)和療效標(biāo)志物探索。

研究結(jié)果

從2022年12月12日至2023年12月4日，共納入82例晚期食管鱗癌患者接受BL-B01D1治療，其中2.0mg/kg組22例，2.5mg/kg組60例。62.2%患者既往接受過(guò)2線及以上治療，95.1%患者對(duì)于既往免疫治療已耐藥。數(shù)據(jù)截止2024年9月30日，仍有11例患者在組繼續(xù)用藥。

安全性方面，在2.5mg/kg組，最常見的不良反應(yīng)包括貧血（85.0%）、血小板減少（58.3%）、白細(xì)胞減少（56.7%）以及中性粒細(xì)胞減少和惡心（均為46.7%）。在≥3級(jí)TRAE中，最常見的是貧血（28.3%），其次是白細(xì)胞減少和血小板減少（均為18.3%）和中性粒細(xì)胞減少（16.7%）。在2.0mg/kg組，最常見的不良反應(yīng)為貧血（86.4%）、白細(xì)胞減少和乏力（均為45.5%）、血小板減少（40.9%）以及中性粒細(xì)胞減少和惡心（均為31.8%）。在≥3 級(jí)TRAE中，最常見的是貧血（27.3%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（13.6%）以及白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少（均為9.1%）。

療效方面，共73例患者具有可評(píng)估療效，整體ORR 32.9%。2.5mg/kg劑量組和2.0mg/kg劑量組的療效對(duì)比，ORR39.6% vs. 15.0%，DCR79.2% vs. 50.0%，中位PFS5.4個(gè)月 vs. 2.7個(gè)月，中位OS11.5個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月。

綜合比較2.5mg/kg和2.0mg/kg，兩劑量組不良反應(yīng)均可控，但2.5mg/kg療效相對(duì)更優(yōu)。因此最終選擇2.5mg/kg D1D8 q3w作為食管鱗癌患者的RP2D。

研究結(jié)論

BL-B01D1在晚期食管鱗癌患者，尤其是既往免疫治療失敗的患者中表現(xiàn)出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，實(shí)現(xiàn)了晚期食管癌鱗癌靶向治療新突破。目前由沈琳教授牽頭的BL-B01D1在晚期食管鱗癌二線的3期隨機(jī)對(duì)照研究BL-B01D1-305研究（NCT06304974）正在全國(guó)多中心進(jìn)行廣泛開展，我們期待更進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果，為更多晚期食管鱗癌患者帶來(lái)福音。

本研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)牽頭，全國(guó)7家中心共同參與。魯智豪教授、沈琳教授、龔繼芳教授為通訊作者。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉暢博士、劉丹博士、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院姬穎華教授為論文共同第一作者。

專家介紹

魯智豪

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。

2008年畢業(yè)于北京大學(xué)，獲腫瘤學(xué)博士學(xué)位，2014-2017年于美國(guó)Johns Hopkins醫(yī)院從事博士后研究。長(zhǎng)期從事食管癌的臨床和轉(zhuǎn)化研究。近年來(lái)共發(fā)表學(xué)術(shù)成果126篇，其中通訊作者/第一作者（含共同）40篇，包括：Nature、BMJ、Nature Medicine、J Clin Oncol等。單篇論文最高引用320次，2篇論文入選科睿唯安“高被引論文”。榮獲中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)和中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。主持國(guó)家和省部級(jí)基金項(xiàng)目11項(xiàng)。入選國(guó)家第六批“萬(wàn)人計(jì)劃”青年拔尖人才和北京市醫(yī)院管理中心“登峰”人才培養(yǎng)計(jì)劃（食管癌專業(yè)）。多項(xiàng)研究成果改寫國(guó)內(nèi)外腫瘤診療指南，獲得北京大學(xué)博雅青年學(xué)者和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)等。

沈琳

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，北京學(xué)者，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床病區(qū)主任，實(shí)體瘤細(xì)胞與基因治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。

長(zhǎng)期從事消化道腫瘤精準(zhǔn)治療與轉(zhuǎn)化研究，以及抗腫瘤新藥臨床研究。建立消化道腫瘤臨床與轉(zhuǎn)化研究創(chuàng)新體系；作為L(zhǎng)eading PI，主導(dǎo)百余項(xiàng)國(guó)際國(guó)內(nèi)臨床研究，促進(jìn)新藥獲批適應(yīng)癥16項(xiàng)，成果改變國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南40多項(xiàng)；以通訊作者/第一作者在 Nature、BMJ、JAMA、Lancet、Nature Medicine等權(quán)威期刊發(fā)表 SCI 論文250余篇，15篇入選ESI 1%高被引論文，1篇入選1‰熱點(diǎn)論文；入選“全球高被引科學(xué)家”。撰寫54部國(guó)際國(guó)內(nèi)診療規(guī)范；獲國(guó)家專利18項(xiàng)，實(shí)現(xiàn)科技成果轉(zhuǎn)化金額達(dá)1260萬(wàn)。獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。

龔繼芳

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

主任醫(yī)師，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院I期臨床病區(qū)主任副主任。

長(zhǎng)期從事抗腫瘤新藥的早期臨床研究和消化道腫瘤的內(nèi)科治療。近年來(lái)共發(fā)表學(xué)術(shù)成果50余篇，其中通訊作者/第一作者（含共同）在Nature Medicine等權(quán)威期刊發(fā)表。擔(dān)任CSCO臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員兼秘書、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員。

參考文獻(xiàn)：

Liu C, Liu D, Ji YH, et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nature Medicine 2025; DOI: 10.1038/s41591-025-03792-7.

來(lái)源 | 腫瘤屆

排版 | 笑笑

審核｜玥立、冬雪