中國核藥剛剛起步，都面臨哪些“關卡”？

核藥到了關鍵發展節點。增長前景已被撕開光明的口子，但大至核素壟斷怎么破，小至專業臨床PI怎么找對，核素治療病房怎么建好，相關科室如何合作協同，系列“漏洞”亟待補齊。

中關村生命科學園內，中國首家以疑難重癥診療、臨床研究及生物醫藥產業轉化為戰略目標的研究型醫院——北京高博醫院，近期順利通過評審，獲得了開展镥[(177)镥]核素臨床應用資質。中國對核藥臨床應用一直實施嚴監管，審批條件苛刻，審批流程復雜。北京高博醫院的這一步，也是推動國內核藥研發與應用的重要一步。這更為中國胃腸胰腺神經內分泌腫瘤患者帶來了福音。據悉，由北京大學腫瘤醫院、北京高博醫院教授陸明擔任PI、針對神經內分泌腫瘤的镥-177的PRRT（肽受體介導放射性核素治療）試驗正在開展。PRRT已是神經內分泌瘤治療的重要手段，“對該病的控制時間遠優于現有所有療法，優勢非常明顯?！标懨鲬延泻茏愕男判呐c期待。核藥的突破性臨床價值，在這一刻也再次具象。過去一年，核藥在中國市場展示出了強生機與活力，核藥產業已成為國家重點支持的戰略性新興產業。不過，一個新興產業要從初期走向成熟，必然要克服諸多難題。當下，上游核素供應國產化、運輸、配送問題待解，中游企業未形成成熟的研發能力和商業化經驗，下游流通及應用端，醫院多科室協調難度太大，核素治療病床有限。如果身處核藥研究型醫院(既鏈接上游，又觸達患者)，擁有的“體感”尤其深刻。走進北京高博醫院，與北京大學腫瘤醫院、北京高博醫院教授陸明，高博臨床研究中心醫學總監杜銳進行了深度訪談。站在專業視角，結合親歷故事，兩者回答了產業界頗關注的問題：

1. 為何中國核藥研究型醫院這么少？面臨的現實難題是什么？
2. 要讓中國核藥更好發展，最需解決的關鍵問題是什么？

01

患者“擠爆”核藥治療醫院背后業內“老兵”都知道，核醫學發展約70年歷史，但99%涉及診斷核醫學，而非核藥核醫學。過去兩年，已上市的兩款RDC產品商業回報超預期，其中Pluvicto已一躍成為“十億美元分子”，基于此，業內掀起了RDC研發熱潮，核藥研發與臨床應用端愈發“忙”了起來。這一時期，找上陸明團隊的藥企有很多，無論是本土Pharma，還是精耕這一賽道的Biotech。另外，核藥投融資熱度一再創下巔峰，諸多利好政策密集出臺。有生機，當然是好事，但產業各端真的充分準備好了嗎？不得不提一大現象是，“現在等待接受核藥治療的患者，其接受度和意愿非常高，但很多一直在排隊?！标懨魃钣畜w會。原因有二。其中，一大關鍵原因為，醫院、核素治療病房及專用病床，都仍在少數。據權威數據統計，截至2023年底，全國從事核醫學專業相關工作的科(室)為1237個。開展核素治療的單位有763個，其中設立專科門診的709個，設有核素治療病房的有389個。開展核素治療的醫療機構約800個，設有核素治療專用病床2993張。杜銳表示，這一情況背后，有諸多因素制約。一是受監管嚴格限制。環保和衛生行政部門等對核素治療的資質審批、病房建設標準、設備配置、人員資質等方面有高要求。對應地，審批手續繁雜、嚴格。“醫院資質配置必須齊全，要拿到放射診療許可證，輻射安全許可證以及核醫學科GCP病房資質等。”二是建設成本大。核素治療病房建設，需避開醫院人流，打造”隔離病房“，確保病區外“零輻射” 。注射后需要短暫住院，將患者體內的放射性物質排出，而國內輔助核藥治療的病房數量和廢物處理系統等配套設施還在發展完善當中。另外，如碘-131廢液的存放時間由10個半衰期延長至180天，時間長，要求衰變池有一定的占地和體積，其排放檢測也關乎各地環保需求。三是專業醫生及人才短缺。權威數據顯示，截至2023年底，全國共15000余名核醫學從業者，其中醫師為6748人，多具備診斷經驗?！昂怂刂委熒婕暗胶酸t學、放射物理學、放射生物學等多個專業領域，需要具備專業知識和技能的醫護人員進行操作和管理。然而，目前國內這類復合型專業人才相對匱乏”。基于核醫療技術的專業性和特殊性，人才培養周期又較長、難度較大。四是各科協同性不足。過去放射性診斷藥物偏多，現在治療性藥物在研項目更多了，但在開展項目時，放射科、核醫學科、腫瘤科如何協調，存在很大的難度。陸明感慨，“從臨床醫生的角度出發，我們常年面對形形色色的病患，對各類疾病都有相對專業的理解，也更明白核藥治療能為患者帶來哪些獲益?！彼膱F隊從2017年時開始探索核藥治療，那時候風口不像現在這么大。多年來，團隊成員一直較為固定，“神經內分泌瘤的診療非常特殊，尤其需要一支固定的多學科協作的團隊。我們搭建的多學科團隊已經彼此合作了很多年，不僅有內外科醫生，比如胃腸、肝膽科的，也有影像科、病理科、腫瘤專科等專業人士，而且有深耕神經內分泌瘤領域的全國頂尖的核醫學專家。同時，我們也是國內最早起步探索神經內分泌瘤核藥治療的團隊之一，積累多年的成熟協作經驗讓我們可以把未來的規劃想得很清楚，也能讓核藥臨床試驗的效率更高?！彼?，以北京高博醫院為代表的核藥研究型醫院的進步，實際是推動中國核藥發展的重要力量。2023年，北京高博醫院正式投入運營，今年4月與北京大學腫瘤醫院建立腫瘤?？漆t聯體，在消化腫瘤等領域進行重點科室建設、人才培養、科研等合作。9月，北大腫瘤醫院/北京高博醫院多項PRRT治療神經內分泌瘤項目啟動，11月，北京高博醫院獲镥-177核素臨床應用資質。在輻射防護方面，北京高博醫院采取了嚴格的輻射屏蔽措施，并對镥-177核素專用病房進行了專業的輻射安全分析，確保周圍劑量當量符合輻射安全防護要求。同時，醫院設有專門的輻射安全與環境保護管理機構，負責全面的輻射安全管理和監督工作。目前，北京高博醫院設有4間核素治療病房，每年可為200位患者開展治療。問起北京高博醫院開展核藥臨床的優勢，杜銳主要強調了兩點：一方面，執行的是核醫學科和臨床“雙PI”模式，核醫學科專家與臨床專家共同擔任核藥臨床研究的PI，高配合度下的合理分工，既可以減輕傳統模式下單PI過多的職能與負擔，又能發揮各自的專業優勢，有助于促進學科交叉和科研成果產出。另一方面，臨床科室與北京大學腫瘤醫院合作，有較為豐富的患者資源和臨床資源。近年來，陸明教授的多學科團隊厚植臨床優勢的同時，也一步步突破學科壁壘，創新科研模式，在核藥治療的探索領域形成一支發展起步早、核素探索廣、研發效率高、技術優勢明顯的“主力軍”。而北京高博醫院提供的平臺與優勢，也是陸明牽頭的PRRT項目自2024年啟動，有望于2025年上半年完成的高效率背后的“硬核”支撐。而回過頭來，看核藥患者“排隊”問題，除了醫院、病房限制，還有另一關鍵愿因：核藥“不夠”。

02

供應受阻，研發開“卷”？
“中國核藥自主化產能低，嚴重依賴于進口?！标懨鞅硎?，“現在國內雖然擁有了放射性同位素生產所必需的反應堆設計、試驗及運行基礎，但尚未形成較大產能?！贝饲?，也有受訪者向E藥經理人分析，國內研發主流的β核素镥-177，95%為進口，鉬-99、碘-125、碳-14、鍶-90/釔-90全部依賴進口。但同時，國內醫藥同位素需求量大，年增長率高，但嚴重缺乏醫藥同位素供應，缺口大，在買賣關系中處于較弱勢地位。另外，核藥半衰期又較短，有的半衰期僅幾小時，無法提前批量生產，從制備到用藥時間控制必須非常精確，因此對放射性同位素和成品藥物生產與配送提出了極高要求，有運輸資質的主體才能配送，成本較高。“治療流程又較為復雜，確定好治療方案后，要從國外制備藥物再運至中國，周期大概超兩周，期間有很多不確定性。”此外，國內放射性核素批給醫院的總量通常是有限的，從國外運輸進來，要確保很快能給病人用上，“就得靠搶，搶不到，就只能排隊?！?/strong>核素產能問題，另一方面還直接影響到成本。“目前核藥物治療成本較高，國內平均一次治療約10萬元，一位患者一般需要4到5次?！?/strong>核藥治療，是繼放療、化療、靶向及免疫治療后，為晚期腫瘤患者提供的有效延長生命周期的有力“武器”。全球核藥市場將由2023年的84億美元加速提升至2030年的294億美元，年復合增長率達20%。中國核藥市場規模，也有望于2023年的78億元，漲至2030年的260億元。核藥治療開始在多個疾病領域“嶄露頭角”，尤其在神經內分泌瘤和前列腺癌上展示出積極的療效。今年4月，北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科和核醫學科研究團隊公布了一項177Lu-DOTATATE（Lutathera）在中國晚期胃腸胰神經內分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期臨床研究結果，展現出極佳的治療效果與良好的安全性。這為我國此類罕見腫瘤患者提供了極具前景的治療選擇，有望顯著提升其生活質量并延長生存期。陸明堅定認為，RDC有望成為神經內分泌瘤領域的標準一線治療方式，甚至在未來成為該疾病最主要的治療手段。除了神經內分泌瘤，陸明和杜銳都看到了核藥應用于前列腺癌等多個疾病領域的前景?！袄碚撋蟻碚f，其實ADC現在在做的事，我們都能做到，甚至超出其應用范疇?！薄爸袊怂幣R床試驗流程沒問題，效率沒問題，甚至比海外還要更高。”但與此同時，陸明和杜銳均認為，要探潛核藥應用，還需解決一些實際的問題：

1. 研發核素較為集中，β核素以镥[177镥]為代表，α核素以錒-225為代表；
2. 靶點扎堆，適應證集中。在杜銳眼中，其實當下中國核藥研發最大的痛點就是新靶點。中國，以及歐美所有的核藥臨床試驗，大概70%到80%的靶點為PSMA（前列腺特異性膜抗原）和SSTR（生長抑素受體）。
3. 靶向配體幾乎一致。RDC覆蓋面理論上來說較為廣泛，可分為抗體偶聯核素藥物（ARC）、小分子偶聯核素藥物和多肽偶聯核素藥物（PRC），但有了諾華兩款藥物在前，現在在研管線多為多肽偶聯核素藥物。整體來看，現有核藥產品市場已趨于飽和，需要有新的產品進行市場規模突破，但尚還缺乏打破競爭格局的產品。