李春富教授：創新TDH移植策略為兒童血液病治療帶來新希望

造血干細胞移植（HSCT）一直被視為治療血液重疾的重要治療手段。然而，傳統HSCT也伴隨著一系列挑戰，如急性和慢性排異反應、疾病復發等問題，特別是對兒童患者來說，這些問題尤為突出。近年來，隨著醫學研究的深入，一種名為αβT細胞去除HSCT（簡稱TDH）的創新技術在半相合移植領域中展現出了一定的優勢，為兒童血液病治療帶來了新的希望。

博醫同行特邀南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授對TDH移植技術的原理、應用及其在臨床實踐中的成效進行科普與解讀。

傳統HSCT的局限性

對于惡性血液病來說，HSCT抗白血病作用是基于移植前預處理中使用的大劑量細胞毒性藥物和移植物（主要是異反應T細胞）終生抗白血病的效果。

為了克服由異反應T細胞導致的排異反應（移植物抗宿主病， GVHD），我們必須壓制異反應T細胞，但這又削弱了移植物抗白血?。℅VL）效應，這就形成了一對矛盾。壓制多了疾病復發，壓制少了GVHD發生。

過往的臨床實踐證明：輕度的GHVD伴隨較好的無病生存。但對于具有長期生命預期的兒童來說，即便輕度的GVHD也不是一件容易的事，更何況GVHD的程度并不好控制。

慢性排異反應可能表現為皮膚僵硬、關節僵直、干眼癥、內分泌問題及肺部阻塞性肺炎等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。

目前壓制異反應T細胞，克服GVHD的主要手段是T細胞去除和移植后藥物免疫抑制。前者包括體內T細胞清除（北京方案和美國方案）和體外T細胞清除（歐洲方案，即TDH）。

前者移植后不得不使用大劑量免疫抑制藥物，后者可以不用或少用。體外T細胞清除方案使移植后其他免疫細胞（NK細胞等）更好地發揮抗白血病作用成為可能。

TDH技術的優勢

早期的TDH技術是選擇CD34+細胞輸給病人，稱之為陽性選擇，植入困難和復發率高，效果不好。以后逐漸改進演化成今天的αβT細胞清除技術：TDH。這項技術通過免疫磁珠將αβT細胞精準去除，剩余部分【含大量干細胞和自然殺傷（NK）細胞等】回輸給病人，稱之為陰性選擇。

這樣，TDH減少了GVHD風險，同時保留GVL免疫效應。又因為移植后不必使用免疫抑制藥物，使異反應T細胞以外的免疫細胞（NK細胞和gdT 細胞）充分地發揮抗白血病作用。TDH的本質是將以T細胞異反應性為基礎的移植，改為以NK細胞異反應性為基礎的移植，這就是TDH的核心理論。

通過TDH，我們可以獲得更好的無排異反應、無復發的生存率（GRFS），這是現在國際上非常重視的一個生存指標，特別是兒童。

NK細胞在TDH中的作用

NK細胞是免疫系統中重要細胞類型，能夠識別并摧毀被病毒感染細胞和腫瘤細胞，而不需要事先免疫應答或記憶。在TDH移植策略中，我們使用免疫磁珠技術，將供者移植物中αβT細胞去除。αβT細胞占T細胞的95%，是導致GVHD的主要細胞。通過去除αβT細胞，減少T細胞的數量，降低GVHD的風險，同時保留了大量NK細胞和其他有益細胞。這些細胞具有抗感染和抗腫瘤的雙重功能。

研究表明，輸入NK細胞數量與移植后復發率顯著負相關。體內去T細胞移植因為T細胞輸入劑量受限，同時也限制了NK細胞輸入劑量。TDH技術因為T細胞體外清除，不用擔心過量T細胞輸入，理論上可以盡可能大量輸注NK細胞，從而來降低復發率，減少了慢性排異反應，提高GRFS。

傳統移植方法NK細胞的限制

為什么在常規移植方法中NK細胞很少發揮作用，其主要原因有：

1.免疫抑制藥物的使用：移植后患者需長期服用免疫抑制劑（如環孢素和他克莫司、驍悉），這些藥物抑制T細胞異反應的同時也抑制了NK細胞的活性，減弱了對腫瘤細胞的攻擊能力。

2.NK細胞遠低于T細胞：常規移植中，在移植物中T細胞數量遠高于NK細胞。受輸入總細胞數量的限制，NK細胞數量遠低于T細胞，導致NK細胞作用有限。

3.化療藥物對NK細胞的損害：在美國方案中，環磷酰胺的后置使用對供者NK細胞產生直接傷害，影響NK細胞恢復和功能發揮。在北京方案中，使用了大劑量抗T細胞球蛋白，這個藥物的體內清除很慢，也影響輸入的供者NK細胞功能。

4. 未優化選擇供者：傳統移植中，T細胞遠多于NK細胞，加上免疫抑制劑的使用，臨床結果沒能反應NK細胞效果，因此，移植實踐沒有要求根據NK細胞異反應性選擇供者。

TDH中的供者選擇

在TDH移植中，由于不擔心排異反應，因此更傾向于選擇母親作為供者，因為母親供者GVL效應好。數據表明，母親作為供者的移植案例中復發率極低，抗腫瘤效果好于非母親供者。

與同胞全相合移植相比，TDH在移植相關死亡率方面兩者相當，都較非親緣移植和臍帶血移植低；但同胞全相合移植復發率比TDH高，導致TDH的治愈率更高。同時，急性和慢性GVHD低，甚至比同胞全相合移植低，導致最好的GRFS。

臨床實踐中的TDH成效

2022年，來自美國的一項研究總結了TDH治療兒童白血病的成效。使用減毒方案的TDH，改善了急性白血病和MDS患者的預后。數據顯示，兩年無病生存率達到90%，總體生存率達到95%。

這意味著TDH主要依靠移植后的免疫清除腫瘤，而不是化療清除腫瘤。證明了TDH充分發揮了GVL的效果。研究還表明，小于10歲的患兒比大于10歲的患兒治療效果更好。

該報告最后得出分析結論：TDH的高生存率幾乎超過其他類型供體移植，包括匹配的家庭或無關供體，挑戰了“經典”供體選擇原則。

總結TDH技術的優勢

?高總生存率，低移植相關死亡率，低復發率；

?低急性/慢性GVHD，高移植物抗白血病效果；

?造血恢復快，特別是血小板，減少了血制品的使用；

?可以作為其他移植后細胞治療的平臺，如移植后供者CART的使用；

?總費用與普通半相合移植相當，前期費用稍高，但后期費用減少。

TDH技術作為一種創新的造血干細胞移植策略，為兒童血液病患者帶來了新的希望。通過減少慢性排異反應、降低復發率、提高總體生存率，TDH技術有望成為未來兒童血液病治療的重要手段。我們期待這一技術能夠得到更廣泛的應用和進一步的發展，為更多的患者帶來生命的曙光。

專家介紹

李春富

高博醫學（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院

高博醫學（血液病）研究中心兒童血液病與腫瘤學科帶頭人、造血干細胞移植學科帶頭人

高博醫學（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長

曾任南方醫科大學南方醫院兒科主任、教授、碩士和博士導師

美國血液病協會會員

中華造血干細胞移植學組委員

中國國家兒童醫學中心血液/腫瘤?？坡撁宋瘑T

廣東省地中海貧血防治協會創立者、名譽會長

2017年“宋慶齡兒科醫學獎”獲得者

主要從事血液病診治，擅長兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、白血病、淋巴瘤和嗜血細胞性淋巴組織細胞增多等。

發表論文于《Blood》、《Blood Advance》和《Br J Haemato》等頂級學刊。近3年，曾5次在美國血液學年會（ASH）和歐洲血液學年會（EHA）上發表口頭報告。已完成各類兒童造血干細胞移植超1000例。

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/zCpeJBVZMbAh7JZi4XFe0w

內容來源 | 公眾號：心方向兒童

排版 | 趙微

審核 | 賈冬雪、方玥立