Dara+Vene+CAGE方案作為T-ALL/LBL患者移植或CAR-T前橋接治療有效

復發或難治性（R/R）T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的預后差，治療選擇十分有限。盡管異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是治療復發或難治性血液腫瘤的成熟方案，但是很多患者復發后由于疾病得不到有效的緩解，而失去移植的機會。如何讓使患者獲得再次緩解成為至關重要的問題。近日，北京高博醫院克曉燕、胡凱教授團隊創新設計了一種新的方案：Dara+Vene+CAGE方案，用于治療R/R T-ALL/LBL患者作為異基因造血干細胞移植前的橋接治療方案。這項研究的初步結果由團隊石慧醫生近期發表在Annals of Hematology雜志上，為R/R T-ALL/LBL患者的治療提供了新的思路和視角。

實驗研究表明：T淋巴母細胞高表達CD38抗原，而正常的淋巴細胞及髓系細胞很少表達。一些動物實驗及臨床病例報道針對CD38靶點的達雷妥優單抗可能對T淋母有一定的療效。Venetoclaxe（ABT-199）是一種選擇性靶向BCL2的新型小分子抑制劑，由于其結構與BH3結構域相似，可以與BCL2結合，阻斷抗凋亡通路的激活，從而促進腫瘤細胞凋亡。

鑒于此，克曉燕、胡凱教授團隊創新設計了一種新的方案：Dara+Vene+CAGE方案，用于治療R/R T-ALL/LBL患者作為異基因造血干細胞移植前的橋接治療方案。

亮點1：將靶向藥物與傳統化療相結合

打開治療R/R T-ALL/LBL的新思路

胡凱教授指出：結合既往治療經驗以及各種化療及靶向藥物的不同特點，我們設計了以CAG方案為核心，聯合達雷妥尤單抗（Dara，CD38單抗）、維奈克拉（Venetoclax）、依托泊苷作為R/R T-ALL/LBL患者的再次誘導方案。為驗證該方案的療效及安全性，我們的單中心單臂I期研究共納入21例患者，患者的入組基線特征見表1。其中，9例為異基因移植后復發患者，6例為自體移植后復發，6例為原發難治的患者，7例為縱隔大包塊，6例伴有中樞累及，7例為ETP-ALL。

表1：R/R T-ALL患者的入組基線特征

亮點2：緩解率高

尤其是ETP亞型的患者

該項研究結果顯示：客觀緩解率（ORR）為57.1%，完全緩解率（CR）為47.6%（見表2）。其中15例骨髓累及的患者，10例獲得了CR，緩解率為66.7%。15例髓外累及的患者，7例獲得了CR，緩解率為46.7%。

表2：R/R T-ALL患者的總體療效

該組患者最后有9例成功橋接了移植，10例成功完成自體CART治療，體現了本方案作為橋接治療方案的優勢。截至發表時間，13例存活狀態，其中10例患者仍維持著持續緩解狀態（見圖1）。

圖1. R/R 入組患者生存泳道圖

進一步分析顯示，ETP亞型患者相比于非ETP患者表現出更高的緩解率，尤其對于骨髓受累的患者（100% vs. 44.4%， P=0.044，見表3）。

表3: ETP及非ETP患者的療效對比

安全性方面，患者的總體安全性良好，主要出現的嚴重不良反應為血細胞減少（見表4）。

表4: 入組患者的不良反應表

未來，相信精準化治療

將惠及更多的血液腫瘤患者

克曉燕教授指出，北京高博醫院淋巴瘤骨髓瘤科近年來針對復發/難治T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病積累了一定的經驗，除了Dara+Vene+CAGE方案可作為橋接減瘤的方案之外，還探索了早期CD7 CAR-T的治療經驗。隨著復發/難治的病例逐步增多，面臨的臨床問題會更加復雜。無論異基因移植或CD7 CAR-T治療，治療前腫瘤負荷更直接關系到移植或CAR-T的治療療效，這也證明了Dara+Vene+CAGE方案在臨床工作中的應用價值。因此，選擇合適的移植或CAR-T治療時機，探索個性化、精細化、全程化的管理，是血液腫瘤領域未來主要的臨床任務。

本研究初步提示ETP亞型患者有效率更高，未來我們可以采取基因測序幫助我們更早認識哪些對常規治療無效的可以從Dara+Vene+CAGE方案中獲益的R/R T-ALL/LBL患者，提高治療療效，延長患者生存。相信精準化治療將惠及更多的血液腫瘤患者，挽救更多的生命和家庭。

原文鏈接：Shi H, Yang F, Cao M, et al. Daratumumab and venetoclax combined with CAGE for late R/R T-ALL/LBL patients: Single-arm, open-label, phase I study. Ann Hematol. 2024 Apr 25. doi: 10.1007/s00277-024-05775-z. Epub ahead of print.

專家簡介

克曉燕

北京大學第三醫院血液科主任醫師

北京高博醫院淋巴瘤骨髓瘤學科帶頭人

二級教授、博導

北京大學醫學部血液學系副主任
中國女醫師協會常務理事
中國女醫師協會靶向治療委員會主任委員
中國女醫師協會血液學會名譽主任委員
中國老年協會血液腫瘤委員會副主委員
中國醫藥教育協會血液學專業委員會副主任委員
中國抗癌協會淋巴瘤專委會常委
中華醫學會北京分會腫瘤專業委員會委員
中華醫學會血液學會淋巴瘤學組委員
中國實驗血液學會等多個協會委員
《白血病淋巴瘤雜志》副主編，多家雜志編委
衛生部、北京市醫療技術鑒定咨詢專家
中央保健會診專家

專家簡介

胡凱

北京高博醫院淋巴瘤骨髓瘤科主任

主任醫師、醫學博士

中國老年學學會老年腫瘤專業委員會委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會第一屆中國T細胞淋巴瘤工作組委員
中國健康管理協會健康科普專業委員會委員
中國醫藥教育協會造血干細胞移植及細胞治療專業委員會委員
北京健康促進會血液腫瘤精準診療專家委員會主任委員
北京醫學會市級“樞紐型”社會組織專家委員
北京圍手術期醫學研究會血液專業委員會委員
北京腫瘤協會臨床研究專業委員會委員
北京市醫學會血液委員會青年委員

研究方向：淋巴造血系統腫瘤整合診斷、規范化治療、分子靶向治療及免疫治療、造血干細胞移植。在復發難治性淋巴瘤、骨髓瘤診治有豐富經驗，完成R/R淋巴瘤及骨髓瘤CAR-T細胞治療500余例

參與20余項國際、國內多中心臨床研究；第一作者及通信作者發表中英文論文30 余篇；參編參譯著作5本；多次在國內外學術會議（美國血液學年會、歐洲血液學年會）匯報團隊研究成果

專家簡介

石慧

北京高博醫院淋巴瘤骨髓瘤科主治醫師

醫學博士

畢業于中國醫學科學院北京協和醫學院血液病研究所 實驗學國家重點實驗室獲得博士學位，曾以訪問學者身份在美國邁阿密大學生物化學與分子生物學專業工作學習。從事淋巴瘤的靶向治療、免疫治療包括CART細胞治療，及血液病的造血干細胞移植。參與20余項國際、國內多中心臨床研究；曾在Sci Rep 、 Stem cells international、Cell Discovery等雜志發表SCI論文，第一作者及通信作者發表中英文論文10余篇；多次在國內外學術會議（美國血液學年會、歐洲血液學年會）發言。

北京健康促進會血液腫瘤精準診療專委會委員

中國女醫師協會靶向專委會會員

原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/ztfsCk9VwB2AxrJVFKpeQw

內容來源 | 公眾號：血液時訊

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪