致敬時(shí)代 | 四年不復(fù)發(fā)、近半數(shù)患者皮膚恢復(fù)如初！這些療法正在改寫銀屑病結(jié)局

編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機(jī)，我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時(shí)代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運(yùn)。

四分之一個(gè)世紀(jì)的堅(jiān)守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個(gè)25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨(dú)特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病。它的典型表現(xiàn)是皮膚出現(xiàn)紅斑，其上覆蓋銀白色鱗屑，常伴有瘙癢癥狀。雖然銀屑病不會(huì)傳染，但其頑固的復(fù)發(fā)特性往往令患者長期受困，對患者的外觀、自信和生活質(zhì)量造成長期影響。

全球有數(shù)百萬人受到銀屑病困擾。除皮膚損害之外，銀屑病還可能伴發(fā)關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征及心血管疾病等問題。盡管目前尚無根治手段，但經(jīng)過多年研究，銀屑病患者的治療選擇已日益豐富，目前已有多款藥物獲批上市用于銀屑病的對癥治療。除傳統(tǒng)的光療及糖皮質(zhì)激素外，針對TNF-α、IL-12/23、IL-17等關(guān)鍵炎癥因子的生物制品，以及靶向特定免疫信號(hào)通路的小分子抑制劑的問世，正不斷拓展銀屑病治療的新邊界。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在過去25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款銀屑病創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款銀屑病創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。今天這篇文章將回望近25年來銀屑病創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程，向那些幫助廣大患者掙脫疾病桎梏的英雄們致敬。

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被混淆千年的疾病

早在幾千年前，人類就已在宗教文獻(xiàn)中記錄了各種皮膚病的描述。《圣經(jīng)·舊約》以“麻風(fēng)”（leprosy）統(tǒng)稱多種皮膚病，其中便涵蓋了濕疹、白癜風(fēng)乃至銀屑病。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來看，圣經(jīng)中相當(dāng)一部分所謂“麻風(fēng)患者”，多數(shù)很可能就是銀屑病。

到了古希臘時(shí)期，醫(yī)學(xué)開始從宗教的神秘走向理性。被譽(yù)為“醫(yī)學(xué)之父”的希波克拉底（Hippocrates）率先提出以科學(xué)方法看待疾病，而非訴諸神靈。這一思想轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)的發(fā)展開辟了新的道路，也為后來對銀屑病等疾病的科學(xué)研究奠定了思想基礎(chǔ)。隨后，羅馬學(xué)者奧雷利烏斯·科內(nèi)利烏斯·塞爾蘇斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中首次對銀屑病進(jìn)行較為準(zhǔn)確的描述，將其歸類為“第二型膿皰瘡”，并詳述了皮膚脫屑、周期性復(fù)發(fā)等特征。這些觀察與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對銀屑病的認(rèn)知高度吻合，為后世疾病辨識(shí)提供了依據(jù)。

幾個(gè)世紀(jì)后，羅馬時(shí)期的醫(yī)學(xué)家蓋倫（Galen）首次提出“銀屑病”一詞，然而從現(xiàn)代眼光來看，蓋倫所描述的癥狀更符合脂溢性皮炎，而非現(xiàn)代意義上的銀屑病。直至19世紀(jì)，英國皮膚學(xué)家羅伯特·威蘭（Robert Willan）才明確勾勒出銀屑病的典型臨床表現(xiàn)，盡管仍將其誤歸為“尋常性麻風(fēng)”。銀屑病與麻風(fēng)之間的混淆，就此持續(xù)了近兩千年。

十九世紀(jì)，顯微鏡的廣泛應(yīng)用讓皮膚病學(xué)步入現(xiàn)代化，在這一時(shí)期，研究者不再僅僅局限于疾病的命名，而是逐漸轉(zhuǎn)向了銀屑病病因?qū)W與病理進(jìn)程的探索。學(xué)者們先后提出了“棘層增厚”和“角化不全”等關(guān)鍵組織學(xué)概念，從顯微層面揭示了銀屑病皮損的病理特征，使疾病的生物學(xué)本質(zhì)逐漸清晰。

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曬太陽就能治病？現(xiàn)代治療的大門開啟

進(jìn)入20世紀(jì)，銀屑病治療迎來重要轉(zhuǎn)折。早在300多年前，人們便發(fā)現(xiàn)陽光可改善皮膚病變。1925年，威廉·格克曼（William Goeckerman）發(fā)現(xiàn)光敏劑的預(yù)處理可增強(qiáng)紫外線治療效果，并報(bào)道煤焦油在此過程中的增效作用，奠定了現(xiàn)代光療的基礎(chǔ)。如今，窄譜UVB（311–313 nm）照射已成為治療泛發(fā)性銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)方案，光敏藥物甲氧沙林（methoxsalen）聯(lián)合UVA治療亦被批準(zhǔn)廣泛應(yīng)用。

1950年代，銀屑病曾被視為表皮源性反應(yīng)，在這一時(shí)期，局部類固醇藥物被引入銀屑病的臨床治療，開啟外用藥物治療時(shí)代。此后二十年間，科學(xué)家通過結(jié)構(gòu)修飾不斷增強(qiáng)其抗炎效能，fluocortolone、倍他米松、曲安奈德等藥物相繼問世，使銀屑病外用治療體系逐步豐富。

1960–70年代，研究者發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂速率顯著加快，提出“角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖”假說，并據(jù)此引入甲氨蝶呤等抗有絲分裂藥物用于銀屑病的系統(tǒng)治療。盡管該理論未能解釋銀屑病的全部病理特征，卻為系統(tǒng)性療法的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

至1980年代，維生素D類似物被證實(shí)可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其分化，成為安全有效的外用治療新選擇。Calcipotriene、maxacalcitol等維生素D類似物相繼在多個(gè)國家和地區(qū)獲批用于銀屑病治療。

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免疫療法興起：從控制癥狀到實(shí)現(xiàn)皮損清零

自上世紀(jì)90年代起，銀屑病領(lǐng)域的研究重心開始轉(zhuǎn)向免疫學(xué)機(jī)制。銀屑病皮損中大量淋巴細(xì)胞浸潤的發(fā)現(xiàn)，以及環(huán)孢素（一種T細(xì)胞活性抑制劑）所展現(xiàn)的顯著療效，為銀屑病免疫介導(dǎo)機(jī)制提供了關(guān)鍵證據(jù)。更具說服力的是，denileukin diftitox等特異性靶向活化淋巴細(xì)胞的藥物在臨床試驗(yàn)中不僅有效改善皮損，還使得T淋巴細(xì)胞水平顯著下降。這些研究結(jié)果進(jìn)一步明確了淋巴細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的核心驅(qū)動(dòng)地位，推動(dòng)治療進(jìn)入針對特定免疫靶點(diǎn)的精準(zhǔn)干預(yù)新時(shí)代。

以T細(xì)胞為核心的早期免疫干預(yù)療法成為銀屑病精準(zhǔn)治療的起點(diǎn)。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成為首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)的銀屑病生物制品療法，通過阻斷T細(xì)胞共刺激信號(hào)并誘導(dǎo)其凋亡來抑制炎癥反應(yīng)。不過，該藥物在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)的總體療效相對有限，未能充分滿足臨床治療需求。

此后，科研人員持續(xù)探索更優(yōu)的T細(xì)胞靶向干預(yù)方案，更多耐受性更佳、療效更優(yōu)的治療方案相繼涌現(xiàn)，抗CD6抗體itolizumab便是其一。它通過精準(zhǔn)干預(yù)T細(xì)胞的活化與增殖過程，有效減少多種促炎細(xì)胞因子的釋放，從而抑制銀屑病相關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，目前該藥物已在印度、古巴獲批用于中重度銀屑病患者的臨床治療。

隨著研究的深入，銀屑病的免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)被逐漸解構(gòu)，多個(gè)炎癥通路被識(shí)別為關(guān)鍵病理節(jié)點(diǎn)。TNF-α、IL-12/23和IL-17等細(xì)胞因子在維持炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用，其過度表達(dá)可驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生和皮膚屏障功能紊亂。針對這些細(xì)胞因子的生物制品療法相繼問世，徹底改變了銀屑病的治療格局。

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TNF-α抑制劑率先開啟了生物制品時(shí)代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年獲批用于斑塊狀銀屑病，臨床試驗(yàn)顯示接受依那西普治療12周時(shí)，約50%的患者銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿達(dá)木單抗）與Remicade（infliximab，英夫利西單抗）相繼上市，后者在3期研究中第10周時(shí)的PASI 75應(yīng)答率高達(dá)80%，療效顯著且起效迅速。隨后推出的Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）進(jìn)一步擴(kuò)展了TNF-α通路的治療選擇。

然而，TNF-α抑制雖能有效緩解癥狀，卻難以實(shí)現(xiàn)皮損的持久清除。隨后對Th17免疫軸的發(fā)現(xiàn)，促使治療重心轉(zhuǎn)向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）通過靶向IL-12/23共用的p40亞基，可同時(shí)抑制Th1與Th17信號(hào)，2009年獲批后成為銀屑病治療的重要里程碑，在臨床試驗(yàn)中其PASI 75應(yīng)答率超過60%，且療效可持續(xù)維持至第28周。另一款I(lǐng)L-12/IL-23雙靶點(diǎn)抗體愛達(dá)羅（依若奇單抗）亦在此通路上取得突破，于今年4月獲批用于中重度斑塊狀銀屑病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-23的特異性抑制較IL-12更具治療選擇性，因此針對IL-23 p19亞基的抗體，如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠單抗）相繼面世，療效顯著提升，PASI 90應(yīng)答率可超過70%。

在此基礎(chǔ)上，研究者將目光轉(zhuǎn)向炎癥反應(yīng)的下游關(guān)鍵介質(zhì)IL-17。IL-17A和IL-17F是驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和炎癥放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）獲批上市以來，IL-17抑制劑迅速成為銀屑病治療的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗）、Efleira（netakimab）、安達(dá)靜（夫那奇珠單抗）、金立希（賽立奇單抗）等藥物相繼問世，其臨床療效和安全性表現(xiàn)優(yōu)異。以比奇珠單抗為例，該藥物可同時(shí)阻斷IL-17A/F信號(hào)，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示近半數(shù)患者在四年后仍維持皮損完全清除狀態(tài)。

此外，IL-36已被證明與泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。IL-36受體（IL-36R）拮抗劑Spevigo（spesolimab，佩索利單抗）針對GPP展現(xiàn)出顯著療效，在臨床試驗(yàn)中能降低GPP發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)84%長達(dá)48周，為罕見銀屑病亞型提供了全新的治療思路。目前，佩索利單抗已被批準(zhǔn)用于減少12歲及以上青少年（體重≥40 kg）和成人的GPP發(fā)作。

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精準(zhǔn)鎖定免疫信號(hào)的上游

除了直接靶向銀屑病病變的免疫介質(zhì)分子之外，科學(xué)家們還嘗試通過作用于上游信號(hào)通路來干預(yù)疾病進(jìn)程。不僅如此，考慮到生物制品保存不便、需通過胃腸外途徑給藥，對于患者依從性也帶來了挑戰(zhàn)，科學(xué)家們開始嘗試開發(fā)小分子藥物。Otezla（apremilast，阿普米司特）便是其中代表性的小分子藥物。2014年，阿普米司特獲批用于中重度銀屑病及活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療。它通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下調(diào)TNF-α、IL-23等關(guān)鍵促炎因子的表達(dá)，從而緩解炎癥。臨床試驗(yàn)顯示，每日兩次阿普米司特治療至第16周時(shí)，PASI 75應(yīng)答率為29%至41%之間。相較于傳統(tǒng)生物制品，其口服給藥便捷且安全性良好，為患者提供了便利且耐受性較好的治療選擇。

除了PDE4抑制劑，芳香烴受體（AhR）也成為銀屑病研究的熱點(diǎn)。AhR是一種轉(zhuǎn)錄因子，可被多種結(jié)構(gòu)不同的配體激活，參與皮膚屏障功能、炎癥調(diào)控等生理過程。在銀屑病患者中，AhR的過度表達(dá)與異常激活可驅(qū)動(dòng)病情發(fā)展。外源刺激引發(fā)的毒理學(xué)反應(yīng)往往破壞AhR的生理功能，導(dǎo)致皮膚屏障受損并誘發(fā)炎癥因子釋放，這是銀屑病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。研究表明，適度激活A(yù)hR可減輕病情，20世紀(jì)初的煤焦油療法即通過此機(jī)制發(fā)揮作用。近年來，新型AhR激動(dòng)劑如欣比克（本維莫德）的獲批上市，為銀屑病治療提供了更安全、更可控的選擇。

另一條重要信號(hào)通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2可介導(dǎo)IL-12、IL-23及干擾素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色。Sotyktu（deucravacitinib，氘可來昔替尼）是一款口服選擇性別構(gòu)TYK2抑制劑，于2022年獲FDA批準(zhǔn)，用于中重度斑塊狀銀屑病成人患者。其獨(dú)特之處在于通過結(jié)合TYK2的調(diào)控域?qū)崿F(xiàn)高度選擇性抑制，僅作用于TYK2及其下游功能而不影響JAK1、JAK2或JAK3。FDA目前正在審評其治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的新適應(yīng)癥，預(yù)計(jì)將在2026年3月作出決定。這一機(jī)制的精準(zhǔn)性，有望在保持療效的同時(shí)降低免疫相關(guān)副作用。

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結(jié)語

銀屑病的治療格局正以前所未有的速度演進(jìn)。從傳統(tǒng)外用藥物到系統(tǒng)治療，再到近年來快速崛起的靶向療法，極大豐富了銀屑病患者的臨床治療選擇。雖然徹底治愈銀屑病在短期內(nèi)尚難實(shí)現(xiàn)，但隨著新型藥物的不斷問世，部分患者已能實(shí)現(xiàn)皮損的完全清除，回歸正常生活。

回望過去一個(gè)世紀(jì)，銀屑病治療的演進(jìn)，見證了人類在銀屑病認(rèn)知與干預(yù)手段上取得的非凡成就。這一進(jìn)步，離不開臨床醫(yī)生、科研機(jī)構(gòu)、患者群體，以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的協(xié)同合作與持續(xù)投入。僅在過去25年間，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)便批準(zhǔn)了至少20款創(chuàng)新療法，為無數(shù)銀屑病患者帶來了切實(shí)改善與重獲生活質(zhì)量的希望。作為全球領(lǐng)先的一體化賦能平臺(tái)，藥明康德很榮幸能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。例如，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺(tái)，提供了一系列與銀屑病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥臨床前模型，為各類自身免疫性疾病新藥研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)支撐。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

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[6] 各公司官網(wǎng)

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