病理/生存雙獲益！ctHPV-DNA精準(zhǔn)指導(dǎo)口咽癌新輔免疫化療及放療豁免

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撰文 | 宋明

中山大學(xué)腫瘤防治中心宋明教授團(tuán)隊牽頭，聯(lián)合甘肅省腫瘤醫(yī)院開展了一項雙中心、單臂II期臨床試驗（ChiCTR2200058650）。研究在國際上首次驗證了新輔助信迪利單抗聯(lián)合鉑類+白蛋白紫杉醇，序貫經(jīng)口根治手術(shù)在可切除人乳頭瘤病毒口咽鱗狀細(xì)胞癌（HPV? OPSCC）治療中的安全性和有效性，并創(chuàng)新性地采用NGS大Panel和HPV（ctHPV-DNA）檢測技術(shù)，精準(zhǔn)預(yù)測新輔免疫化療療效，為后續(xù)豁免放療提供了堅實的分子依據(jù)。相關(guān)成果已于近日發(fā)表在國際知名期刊eClinicalMedicine（IF=10）。

研究亮點

1、全球首創(chuàng)短程療法：PD-1單抗+雙藥化療2周期固定銜接手術(shù)前瞻性II期方案。

2、病理/生存雙突破：96%的患者獲主要病理緩解（MPR），68%達(dá)病理完全緩解（pCR）；2年無病生存率（DFS）與總生存率（OS）均高達(dá)96%，且耐受性良好。

3、ctHPV-DNA精準(zhǔn)預(yù)測：陽性率由基線86.7%顯著降至術(shù)前29.4%。該技術(shù)不僅為新輔助治療療效評估提供了新手段，更為后續(xù)豁免放療決策奠定堅實依據(jù)。

研究背景

人乳頭瘤病毒相關(guān)口咽鱗狀細(xì)胞癌（HPV? OPSCC）發(fā)病率持續(xù)攀升。盡管其生存結(jié)局優(yōu)于HPV- OPSCC，現(xiàn)行根治性放化療或初始手術(shù)聯(lián)合輔助放療策略仍不可避免引發(fā)吞咽障礙、口干癥及聽力損傷等遠(yuǎn)期功能障礙。與此同時，約10%的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后仍復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，如何在保證腫瘤控制的同時減少治療強度與遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，成為該領(lǐng)域的核心命題。基于PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌中的明確生存獲益，新輔助免疫治療聯(lián)合化療序貫經(jīng)口手術(shù)（含經(jīng)口機器人手術(shù)，TORS）被寄予厚望，但其前瞻性證據(jù)亟待補強。

研究內(nèi)容

本項單臂、雙中心II期臨床試驗前瞻性納入27例可切除HPV? OPSCC患者，接受2周期信迪利單抗（200mg d1）+順鉑（60mg/m2 d1）+白蛋白紫杉醇（260mg/m2 d1）新輔助治療，末次給藥后2-6周25例患者行TORS或經(jīng)口切除+同/雙側(cè)頸清掃術(shù)（圖1）。

圖1. 研究技術(shù)路線

研究結(jié)果

>>>>1. 新輔助免疫化療實現(xiàn)顯著病理緩解與腫瘤降期

27例可切除HPV? OPSCC患者均順利完成兩周期新輔助免疫化療。影像學(xué)評估顯示，所有患者均實現(xiàn)部分緩解（PR）或更優(yōu)的療效，客觀緩解率（ORR）100%，其中14例（51.9%）患者的腫瘤縮小超過50%（圖2A）。在此基礎(chǔ)上，25例患者接受經(jīng)口手術(shù)，其中24例（96.0%）實現(xiàn)MPR，17例（68.0%）達(dá)到pCR（圖2B）。術(shù)后病理分期顯著降級，64.0%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰（ypN0，16/25），所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均局限于N1分期（圖2B）。這些出色的病理緩解數(shù)據(jù)不僅為HPV? OPSCC的新輔助治療樹立了新的里程碑，更為后續(xù)手術(shù)及“去放療”策略的實施奠定了堅實的病理學(xué)基礎(chǔ)。

圖2. 病理緩解達(dá)96%

>>>>2. 新輔助治療耐受性良好，圍術(shù)期安全性高

新輔助治療期間，88.9%（24/27）的患者僅出現(xiàn)1-2級治療相關(guān)不良事件（TRAE），主要表現(xiàn)為皮疹（44.4%）、脫發(fā)（37.0%）和乏力（29.6%）等可控癥狀。1例患者出現(xiàn)3級不良事件，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少伴肺炎和腹瀉，經(jīng)干預(yù)治療后迅速恢復(fù)，全組患者無手術(shù)延遲或治療中斷情況（表1）。圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率極低，僅1例（4.0%）患者出現(xiàn)乳糜漏，且通過保守治療在一周內(nèi)痊愈（表2）。這些安全性數(shù)據(jù)表明，該治療方案有效避免了傳統(tǒng)放療可能導(dǎo)致的不可逆毒性反應(yīng)，展現(xiàn)出顯著的安全性優(yōu)勢。

表1. 放療相關(guān)不良事件

表2. 患者關(guān)于手術(shù)及輔助治療的相關(guān)情況

>>>>3. 患者生存獲益顯著，功能保全優(yōu)異

在中位24.9個月的隨訪期內(nèi)，25例接受手術(shù)的患者中，2年DFS和OS均高達(dá)96.0%（95% CI：88.6-100%）。僅1例患者于術(shù)后33個月出現(xiàn)單側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)死亡。這一結(jié)果充分證實了新輔助免疫化療聯(lián)合經(jīng)口手術(shù)策略在確保腫瘤治療療效的同時，成功實現(xiàn)減療的可行性。

生活質(zhì)量問卷（EORTC QLQ-HN35）評估顯示，患者在術(shù)后3個月時，疼痛、吞咽及社交進(jìn)食功能評分即恢復(fù)至基線水平，并持續(xù)穩(wěn)定至術(shù)后1年（圖3B）。此外，所有患者均在術(shù)后14天內(nèi)拔除胃管，且無一例出現(xiàn)長期鼻飼依賴，顯著改善患者生活質(zhì)量，加速功能恢復(fù)速度，真正實現(xiàn)腫瘤控制與功能保全雙贏。

圖3. 患者PFS和OS顯著獲益

>>>>4. ctHPV-DNA快速清除預(yù)示病理完全緩解

縱向血漿分析可見，在新輔助治療期間，ctHPV-DNA陽性率呈顯著下降趨勢：從基線時的86.7%（13/15）降至治療中期的44.4%（8/18），并在術(shù)前進(jìn)一步降至29.4%（5/17）。在術(shù)前檢測中，陰性患者有9/12例（75.0%）達(dá)到pCR；而持續(xù)陽性患者僅有1/5例（20.0%）獲得pCR（圖4）。盡管由于樣本量有限，這一差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（p=0.10），但結(jié)果表明ctHPV-DNA的快速清除與pCR高度一致，顯示出其作為液體活檢標(biāo)志物的潛力，有助于指導(dǎo)術(shù)后個體化管理及放療豁免決策，為未來生物標(biāo)志物的臨床試驗提供了重要的時間節(jié)點和閾值參考。

圖4. ctHPV-DNA快速清除與pCR高度同步

結(jié)語

本研究不僅在國際上首次驗證了新輔助免疫化療聯(lián)合經(jīng)口手術(shù)在HPV? OPSCC治療中的突破性價值 — 以96%的MPR率和96%的2年生存率樹立了新的療效標(biāo)準(zhǔn)，還通過ctHPV-DNA動態(tài)監(jiān)測首次實現(xiàn)了治療效果的分子可視化和精準(zhǔn)預(yù)測，為“減療不減效”個體化治療模式的建立提供了堅實的分子依據(jù)。目前，中山大學(xué)腫瘤防治中心正積極推進(jìn)III期隨機對照試驗，以進(jìn)一步探索ctHPV-DNA指導(dǎo)下的治療降級路徑。

專家簡介

宋明 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心頭頸科科室主任
  

• 廣東省抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會名譽主委
  

• 廣東省抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會候任主委
  

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會頭頸腫瘤綜合治療專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會頜面-頭頸外科學(xué)分會常務(wù)委員
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤專家委員會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會委員

參考文獻(xiàn)：

[1]Yan S, Zhang X, Li F, et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy followed by transoral surgery for HPV-positive resectable oropharyngeal cancer: a single-arm, two-centre, phase 2 trial[J]. Eclinicalmedicine, 2025, 86.[1]Yan S, Zhang X, Li F, et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy followed by transoral surgery for HPV-positive resectable oropharyngeal cancer: a single-arm, two-centre, phase 2 trial[J]. Eclinicalmedicine, 2025, 86.

責(zé)任編輯：Sheep

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