少了這種細(xì)胞，存活率少45%？機(jī)體這支免疫軍，專門追殺衰老細(xì)胞

你是否也有這樣的時(shí)刻——

努力控制飲食、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、嘗試各種抗衰產(chǎn)品，卻依然覺得對抗歲月像是一場孤身奮戰(zhàn)的持久戰(zhàn)？當(dāng)意志開始動(dòng)搖、想要……停！先別放棄，你可能不知道——你的身體其實(shí)一直在與你并肩作戰(zhàn)。

最近，發(fā)表于國際頂級期刊《Nature》子刊上的一項(xiàng)研究報(bào)道了這么一個(gè)發(fā)現(xiàn)：原來，我們的免疫系統(tǒng)，早在我們體內(nèi)精心設(shè)計(jì)了一個(gè)抗衰老程序。當(dāng)體內(nèi)衰老細(xì)胞變多時(shí)，一支神秘的細(xì)胞軍團(tuán)就會(huì)出現(xiàn)，吹響打擊衰老細(xì)胞的號角[1]。

研究的最初線索來自科學(xué)研究中的一個(gè)現(xiàn)象，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，隨著衰老，無論在老年小鼠還是人類體內(nèi)，一些CD4 T細(xì)胞亞群（如效應(yīng)T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等）會(huì)出現(xiàn)顯著的累積。

圖注：激活的CD4 T細(xì)胞能分化成不同的T細(xì)胞亞群，發(fā)揮各自的作用

我們知道，當(dāng)細(xì)胞自身衰老時(shí)，其內(nèi)部生物學(xué)機(jī)制的改變可能使它們的分化和功能發(fā)生改變。比如老年的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，表現(xiàn)出成骨分化能力減弱，更多分化為脂肪細(xì)胞的特點(diǎn)，從而促進(jìn)了骨質(zhì)疏松。

令研究人員比較好奇的是，除了細(xì)胞自己的衰老，這里面有沒有可能還存在大環(huán)境的影響？比如一個(gè)年輕的CD4 T細(xì)胞，也可能因受到外部環(huán)境的刺激，從而“性情大變”？

圖注：比如上班環(huán)境……

于是，他們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，從年輕（2-3月齡）小鼠身上取出了2000萬個(gè)白細(xì)胞，然后將它們分別移植到了另外兩組年輕（2-3月齡）和老年（22-24月齡）小鼠體內(nèi)并進(jìn)行了觀察。

一個(gè)月后，他們發(fā)現(xiàn)，來自年輕小鼠的移植細(xì)胞，在老年小鼠體內(nèi)分化成了更多帶有Eomes標(biāo)記的CD4 T細(xì)胞亞群（即CD4-Eomes細(xì)胞），而且這些細(xì)胞還在老年環(huán)境中進(jìn)行了進(jìn)一步的增殖。（PS：Eomes是T-box家族的一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞分化方面具有重要作用）

圖注：老化環(huán)境驅(qū)動(dòng)了年輕的CD4 T細(xì)胞分化為了更多CD4-Eomes細(xì)胞

相反，其他CD4 T細(xì)胞亞群，以及那些移植到年輕小鼠體內(nèi)的細(xì)胞卻幾乎沒怎么變。所以老年小鼠充滿衰老細(xì)胞的體內(nèi)環(huán)境會(huì)是問題關(guān)鍵嗎？

為回答這一問題，研究人員讓一部分老年小鼠提前服用了能清除衰老細(xì)胞的藥物（navitoclax，也就是ABT-263），做了同樣的移植實(shí)驗(yàn)。

還真別說，經(jīng)過藥物處理后，來自年輕小鼠的移植細(xì)胞在老年小鼠體內(nèi)分化為CD4-Eomes細(xì)胞的比例顯著減少了。

圖注：藥物處理后，年輕移植細(xì)胞變成CD4-Eomes的比例減少了

初步來看，衰老細(xì)胞累積的大環(huán)境會(huì)驅(qū)動(dòng)CD4 T細(xì)胞獲得Eomes表達(dá)，從而變身成為一種新的亞群——也就是CD4-Eomes細(xì)胞！

那么，這種在衰老細(xì)胞環(huán)境下催生的CD4-Eomes細(xì)胞，來者究竟有何用呢？

為搞清楚這個(gè)問題，研究人員決定反向入手：他們在老年（20月齡）小鼠體內(nèi)采用基因手段有意地敲掉了Eomes基因，為的是減少CD4-Eomes細(xì)胞的數(shù)量，然后看看會(huì)發(fā)生些啥。

結(jié)果顯示，體內(nèi)CD4-Eomes細(xì)胞減少后，這些老年小鼠的力氣變小了，吃得雖然更多了，但也更不愿意活動(dòng)了，整個(gè)身體大有走向衰弱的跡象，同時(shí)它們的sw率也變高了。

圖注：老年小鼠的握力、活動(dòng)量和食量發(fā)生了變化

在細(xì)胞層面，以肝臟為例，已知衰老的肝臟中會(huì)累積大量的衰老細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CD4-Eomes細(xì)胞的減少使這些小鼠肝臟中的各種衰老細(xì)胞數(shù)量也變得更多了。肝臟如此，其他器官的衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)可見一斑。

圖注：CD4-Eomes細(xì)胞減少后，老年小鼠肝臟內(nèi)各種衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)變重

機(jī)體表現(xiàn)下降、衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)加重、小鼠的性命也不容樂觀：

持續(xù)40周的Eomes基因敲除實(shí)驗(yàn)顯示，與對照組小鼠56%的存活率相比，老年實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率驟降為了11%。而使用衰老細(xì)胞清除劑能通過清除衰老細(xì)胞緩解這一現(xiàn)象。

圖注：老年小鼠存活率降低，提前使用衰老細(xì)胞清除藥物可緩解

回過頭來理理思路，我們就能得到這樣一個(gè)關(guān)鍵結(jié)論：

在實(shí)驗(yàn)背景下，老年小鼠壽命變短與衰老細(xì)胞的堆積有關(guān)，而這種堆積源于人為降低了CD4-Eomes細(xì)胞的數(shù)量——反過來看，衰老時(shí)CD4-Eomes細(xì)胞的存在正是為體內(nèi)衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)而來！

值得注意的是，CD4-Eomes細(xì)胞不僅在全身老化時(shí)出現(xiàn)，也會(huì)在局部慢性炎癥或組織衰老時(shí)被誘導(dǎo)，并發(fā)揮限制細(xì)胞衰老和組織損傷的保護(hù)作用，說明其在衰老相關(guān)jb的干預(yù)方面也是頗具潛力！

圖注：四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝硬化模型中的情況

可能有人要問：

既然CD4-Eomes細(xì)胞需要由衰老細(xì)胞誘導(dǎo)而來，并能發(fā)揮至少目前來看有益的抗衰作用，那是不是意味著，我們對機(jī)體內(nèi)的衰老細(xì)胞其實(shí)不必過于“杞人憂天”？

畢竟，正值壯年的機(jī)體有實(shí)力來識(shí)別和清除日常積累的衰老細(xì)胞。即使老了，衰老細(xì)胞累積的有點(diǎn)多了，這不，還會(huì)誘導(dǎo)CD4-Eomes細(xì)胞站出來“主持局面”的嘛......

好像有點(diǎn)道理，但情況可沒這么簡單。

研究人員指出，CD4-Eomes細(xì)胞的作用可能受到個(gè)體基因、衰老細(xì)胞負(fù)荷和免疫微環(huán)境等的影響。也就是說，不是每個(gè)人體內(nèi)的CD4-Eomes細(xì)胞都能高效地清除衰老細(xì)胞。有的人可能有用，有的人則可能因自身免疫衰竭或衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)過重而效果不佳。

說到底，CD4-Eomes細(xì)胞只是免疫系統(tǒng)面臨衰老負(fù)擔(dān)時(shí)的一種代償性表現(xiàn)，想要延緩衰老，不能光等免疫系統(tǒng)“自救”，該主動(dòng)出手時(shí)還得出手。不過基于此，一些潛在的抗衰策略倒是可以探討一二：

研究推測，CD4-Eomes細(xì)胞可能通過MHC-II分子來識(shí)別進(jìn)而攻擊衰老細(xì)胞。（PS：MHC-II為主要組織相容性復(fù)合體II類分子，通常出現(xiàn)在抗原呈遞細(xì)胞上，是展示外源抗原碎片的“小展板”）

圖注：MHC-II分子相關(guān)機(jī)制

盡管仍不清楚它識(shí)別的具體“老化信號碎片”（衰老相關(guān)抗原）是什么，未來的研究可能基于這些碎片的發(fā)現(xiàn)來實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的“訓(xùn)練”。比如通過疫苗、免疫細(xì)胞療法、基因編輯等技術(shù)來訓(xùn)練CD4-Eomes細(xì)胞，使其能更精準(zhǔn)、可控地去識(shí)別和清理衰老細(xì)胞。

另一個(gè)研究方向是：免疫調(diào)控 +衰老細(xì)胞清除藥物（Senolytics）聯(lián)合出擊。

當(dāng)衰老細(xì)胞超過免疫系統(tǒng)的清除能力時(shí)，CD4-Eomes細(xì)胞也可能出現(xiàn)“疲勞化”。因此，聯(lián)合周期性服用Senolytics類藥物的策略，可能有助于減輕衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，以實(shí)現(xiàn)“防止免疫耗竭+持續(xù)警戒”的抗衰效果。

總之，CD4-Eomes細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)參與抗衰的新機(jī)制，但它究竟能不能為延緩衰老出力，仍需要時(shí)間和科學(xué)來回答，讓咱們一起拭目以待！

參考文獻(xiàn):