藥品委托生產(chǎn) 監(jiān)管重心轉(zhuǎn)向何處

當(dāng)前，藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管正處在一個(gè)關(guān)鍵的十字路口。業(yè)界既有對(duì)審批流程優(yōu)化的喝彩，也存在對(duì)監(jiān)管政策收緊的疑慮。近日，健康報(bào)邀請(qǐng)中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院副教授柳鵬程梳理我國(guó)藥品委托生產(chǎn)政策的演進(jìn)邏輯與驅(qū)動(dòng)因素，闡明監(jiān)管思路正如何從“問(wèn)題導(dǎo)向”的被動(dòng)響應(yīng)向著“系統(tǒng)治理”的主動(dòng)謀劃轉(zhuǎn)變。

近年來(lái)，隨著我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革的深入推進(jìn)，藥品上市許可持有人（MAH）制度全面實(shí)施，藥品委托生產(chǎn)呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展態(tài)勢(shì)。在這一背景下，委托生產(chǎn)已成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈資源優(yōu)化配置、研發(fā)成果快速轉(zhuǎn)化的重要方式。然而，隨著市場(chǎng)主體日益多元、跨區(qū)域委托頻繁、新型業(yè)務(wù)模式涌現(xiàn)，監(jiān)管也面臨前所未有的挑戰(zhàn)。

MAH制度實(shí)施后，委托生產(chǎn)從幕后走向臺(tái)前，成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但也出現(xiàn)一些亟待規(guī)范的現(xiàn)象，需要構(gòu)建更加系統(tǒng)、科學(xué)、持續(xù)的監(jiān)管體系。

MAH制度打造委托生產(chǎn)新生態(tài)

我國(guó)早在2014年就已出臺(tái)《藥品委托生產(chǎn)管理規(guī)定》，明確了委托方與受托方的責(zé)任。然而，委托生產(chǎn)真正迎來(lái)“爆發(fā)式增長(zhǎng)”，是在2019年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》確立MAH制度之后。

MAH制度的核心在于實(shí)現(xiàn)了藥品上市許可與生產(chǎn)許可的分離。這一制度讓研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員等不具備生產(chǎn)條件的主體也能持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，并通過(guò)委托生產(chǎn)的方式將藥品推向市場(chǎng)。

以小型研發(fā)企業(yè)為例，這類企業(yè)通常具備較強(qiáng)的研發(fā)能力，但在生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷售、上市后監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)存在明顯短板。MAH制度的實(shí)施使得這些企業(yè)可以通過(guò)委托生產(chǎn)的方式彌補(bǔ)產(chǎn)能不足，但也帶來(lái)質(zhì)量責(zé)任落實(shí)、跨區(qū)域監(jiān)管、風(fēng)險(xiǎn)控制等新問(wèn)題。

由此可見(jiàn)，委托生產(chǎn)不是簡(jiǎn)單的代加工，而是兩個(gè)獨(dú)立質(zhì)量體系之間的協(xié)同與制衡。MAH與受托生產(chǎn)企業(yè)之間應(yīng)形成雙監(jiān)管機(jī)制，共同保障藥品全生命周期質(zhì)量安全。

從“放管服”到精準(zhǔn)監(jiān)管

隨著MAH制度的落地，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)陸續(xù)出臺(tái)了一系列配套政策，逐步構(gòu)建起委托生產(chǎn)的制度框架。

2019年至2021年，委托生產(chǎn)制度基本定型，其間發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等文件，指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范簽約行為；2022年起，監(jiān)管重點(diǎn)轉(zhuǎn)向疫苗等高風(fēng)險(xiǎn)品種；自2023年開(kāi)始，政策出臺(tái)頻率明顯加快，如《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》等文件密集發(fā)布，標(biāo)志著監(jiān)管進(jìn)入強(qiáng)化責(zé)任落實(shí)階段。

這些政策不僅對(duì)委托雙方的主體資格、協(xié)議簽訂、流程審批等作出細(xì)化規(guī)定，還明確了“不得再次委托”“跨省協(xié)同監(jiān)管”等關(guān)鍵要求。政策演進(jìn)體現(xiàn)出問(wèn)題導(dǎo)向特征，即隨著委托生產(chǎn)實(shí)踐中問(wèn)題的暴露，監(jiān)管措施逐步補(bǔ)位。

例如，針對(duì)持B證企業(yè)（持有人委托生產(chǎn)）數(shù)量快速增長(zhǎng)但部分企業(yè)存在“空證”“僵尸批文”等現(xiàn)象，監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)了對(duì)持B證企業(yè)的檢查頻次與標(biāo)準(zhǔn)；而在發(fā)現(xiàn)對(duì)持B證企業(yè)監(jiān)管難度大、效果有限后，又將監(jiān)管重心向持C證企業(yè)（受托生產(chǎn)企業(yè)）延伸。2024年11月和2025年5月，《關(guān)于加強(qiáng)藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》兩次公開(kāi)征求意見(jiàn)，正是這一思路的體現(xiàn)。

實(shí)踐中的三類典型模式

當(dāng)前，委托生產(chǎn)實(shí)踐可歸納為三類典型模式：

一是集團(tuán)內(nèi)部委托模式：MAH制度使集團(tuán)內(nèi)部品種整合與產(chǎn)能調(diào)配更加靈活，有利于資源優(yōu)化，監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控。

二是研發(fā)型企業(yè)委托模式：有助于加快新藥上市，應(yīng)予以鼓勵(lì)，但需加強(qiáng)對(duì)其質(zhì)量管理和上市后風(fēng)險(xiǎn)管控能力的評(píng)估。

三是“大包”委托模式：部分經(jīng)營(yíng)企業(yè)通過(guò)收購(gòu)“僵尸文號(hào)”或推廣不利的品種，取得上市許可后委托生產(chǎn)。這類模式雖活躍了市場(chǎng)，但也存在重銷售輕質(zhì)量、變更管理不規(guī)范等風(fēng)險(xiǎn)，是當(dāng)前監(jiān)管關(guān)注的重點(diǎn)。

當(dāng)前，我們不能對(duì)委托生產(chǎn)一概而論地鼓勵(lì)或打壓，而應(yīng)分類施策、精準(zhǔn)監(jiān)管。對(duì)于研發(fā)型企業(yè)和集團(tuán)內(nèi)部委托，應(yīng)繼續(xù)優(yōu)化審批流程，提升服務(wù)效率；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)模式，應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量協(xié)議審查，落實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任，強(qiáng)化跨部門(mén)協(xié)同。

從現(xiàn)實(shí)驅(qū)動(dòng)走向系統(tǒng)治理

展望未來(lái)，委托生產(chǎn)監(jiān)管將呈現(xiàn)三大趨勢(shì)：

一是監(jiān)管持續(xù)趨嚴(yán)。無(wú)論是持B證企業(yè)還是持C證企業(yè)，都將面臨更加嚴(yán)格的責(zé)任要求和更頻繁的監(jiān)督檢查，特別是對(duì)空證、質(zhì)量體系不健全、跨區(qū)域協(xié)同不暢等問(wèn)題的治理將進(jìn)一步加強(qiáng)。

二是試點(diǎn)范圍擴(kuò)大。目前，海南省、粵港澳大灣區(qū)等地已在探索跨境持有、分段生產(chǎn)等新型委托模式。未來(lái)，原料藥委托、高活性藥物委托等也有望納入試點(diǎn)，推動(dòng)監(jiān)管政策與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新同步發(fā)展。

三是構(gòu)建通用式監(jiān)管規(guī)則。目前，我國(guó)委托生產(chǎn)監(jiān)管仍以現(xiàn)實(shí)驅(qū)動(dòng)為主，缺乏系統(tǒng)性設(shè)計(jì)。因此，建議參考國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，將委托生產(chǎn)視為正常生產(chǎn)活動(dòng)，并納入GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）等通用法規(guī)體系中進(jìn)行規(guī)范，而非單獨(dú)出臺(tái)零散政策。

理想的監(jiān)管體系應(yīng)覆蓋從MAH準(zhǔn)入、合作關(guān)系建立、委托生產(chǎn)與檢驗(yàn)行為，到藥品追溯、上市后監(jiān)測(cè)、民事賠償與保險(xiǎn)等一系列環(huán)節(jié)，形成閉環(huán)管理。未來(lái)，我國(guó)應(yīng)加快構(gòu)建以科學(xué)、系統(tǒng)、風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的藥品安全治理體系，推動(dòng)委托生產(chǎn)在規(guī)范中發(fā)展、在發(fā)展中升級(jí)。

文：中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院副教授 柳鵬程

編輯：吳剛 李詩(shī)堯

校對(duì)：楊真宇

審核：秦明睿 徐秉楠