中山大學發表最新Cell論文

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

妊娠中期，即妊娠 13-28 周或受孕后 11-26 周，是免疫系統發育的關鍵時期。在此階段，免疫譜系會擴增、成熟，并以與成年免疫格局極為相似的模式分布于各個器官。這些過程為先天免疫和適應性免疫奠定了細胞基礎，從而在出生后提供保護。

從歷史上看，胎兒的免疫系統一直被認為處于相對靜息狀態，在嚴格的耐受性限制下運作，以維持母胎耐受性并防止有害炎癥的發生。然而，近期的研究證據對這一范式提出了挑戰——胎兒的免疫細胞（尤其是 T 細胞）已具備功能性預活化及免疫應答能力，這種能力由早期微生物信號暴露和細胞內源性轉錄調控機制共同驅動。

盡管已取得上述發現，胎兒發育過程中這種意料之外的免疫細胞活躍的生物學機制（尤其在維持健康妊娠所需的免疫耐受微環境背景下），仍是發育免疫學領域亟待破解的核心科學問題。

2025 年 10 月 28 日，中山大學附屬第一醫院何曉順教授、貝錦新研究員、郭志勇副教授、王子蓮教授等在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Systemic immune activity occurs during human immune system maturation 的研究論文。

該研究通過整合來自 15 名妊娠中期胎兒和 4 名成人供體的 321 個樣本的 2868420 個免疫細胞的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數據和單細胞 T 細胞受體測序（scTCR-seq）數據，繪制了涵蓋 23 種胎兒和成人器官的多器官單細胞圖譜，進而對胎兒和成人免疫系統在多個器官中的免疫組成、分布以及免疫細胞相互作用進行比較分析，揭示了免疫系統的成熟過程、免疫耐受機制以及胎兒免疫與成人免疫之間獨特的發育路徑，為妊娠中期這一人類發育的關鍵階段中免疫激活與免疫耐受如何保持平衡提供了新見解。

除自主發育程序外，胎兒免疫細胞通過與分化器官的動態互作，形成精密的三維免疫調控網絡，調控器官特異性免疫監視、耐受平衡及發育穩態的時空協調。

典型例證包括：腸腔 CD4+ 效應記憶 T 細胞（TEM）通過分泌 TNF-α 以支持上皮細胞發育，皮膚中的調節性 T 細胞（Treg）與在妊娠中期與毛囊發育存在時間上的關聯，而肺泡巨噬細胞/樹突狀細胞（DC）通過分泌 IL-1β 以促進頂端干細胞向基底細胞分化。

這些例證突顯了免疫系統與器官發生之間錯綜復雜的相互作用。然而，這些見解主要來自對有限數量組織的研究，胎兒（尤其是妊娠中期）全身免疫圖譜以及多個器官中這些細胞間相互作用，在很大程度上仍未被探索。

在這項最新研究中，研究團隊繪制了涵蓋 23 種胎兒和成人器官的多器官單細胞圖譜，該圖譜整合了來自 15 名妊娠中期胎兒和 4 名成人供體的 321 個樣本的 2868420 個免疫細胞的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數據和單細胞 T 細胞受體測序（scTCR-seq）數據。該圖譜能夠對胎兒和成人免疫系統在多個器官中的免疫組成、分布以及免疫細胞相互作用進行比較分析。

該研究發現了一個胸腺外的 CD4+ T 細胞亞群，它介導

TOX2

ARG1

PTGES3/PTGER4

該研究還發現，造血干細胞（HSC）分散在妊娠中期胎兒的多個器官中，并且表明來自非典型造血器官的造血干細胞分化為多種免疫譜系。

該研究核心發現：

• 免疫細胞圖譜重新定義了妊娠中期胎兒和成人的免疫架構；

• 組織駐留記憶 T 細胞在屏障部位表現出動態的跨器官交換；

• ARG1

  + 中性粒細胞和

  PTGES3/PTGER4

  信號軸驅動免疫耐受；

• 廣泛分布的功能性造血干細胞，表明了存在廣泛的造血作用以促進免疫發育。

總的來說，這項研究通過對妊娠中期胎兒和成人的比較分析，揭示了免疫系統的成熟過程、免疫耐受機制以及胎兒免疫與成人免疫之間獨特的發育路徑，為妊娠中期這一人類發育的關鍵階段中免疫激活與免疫耐受如何保持平衡提供了新見解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8