Cell子刊：劉林/武學清/商微/白曉紅合作揭示女性34歲生育力下降的原因，而雷帕霉素或可有效治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

女性生育能力會隨年齡增長而下降（尤其是 35 歲以后），這主要歸因于卵母細胞質量下降，這會損害胚胎發育，還會導致輔助生殖的反復失敗。然而，其中的具體分子機制，仍不完全明確。

2025 年 10 月 27 日，南開大學劉林教授團隊聯合山西省兒童醫院（山西省婦幼保健院）武學清醫生、解放軍總醫院第六醫學中心商微醫生、天津醫科大學總醫院白曉紅醫生，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Ribosome dysregulation and intervention in age-related infertility 的研究論文。

該研究證實了卵母細胞和卵丘細胞中核糖體基因轉錄上調（在 34 歲左右時出現）是驅動女性生殖衰老的潛在因果機制，為女性生育能力下降提供了潛在的分子機制解釋，并提示了短期雷帕霉素干預，可作為治療年齡相關不孕癥的有效策略。

在人類卵母細胞中，染色體分離錯誤會隨著年齡的增長而增加，尤其是在35 歲以后。導致胚胎染色體非整倍性的減數分裂缺陷是女性生殖衰老的主要驅動因素。導致非整倍性的因素包括姐妹染色單體過早分離、染色體錯位、紡錘體破壞以及紡錘體檢查點功能缺陷。由非整倍性的卵子受精形成的胚胎，通常在發育過程中停滯或流產。而女性從35 歲起，染色體分離錯誤的概率開始加速上升。

除了染色體非整倍性外，DNA 損傷反應、氧化應激、線粒體功能障礙、端粒縮短、自噬、炎癥和纖維化也會導致卵巢衰老。

人類卵巢中包含幾種細胞類型，尤其是卵母細胞和周圍的卵丘細胞。卵丘細胞與顆粒細胞之間的連接，使卵母細胞能夠實現雙向交流。這些參與雙向交流的蛋白質對于正常的卵泡發生和生殖細胞發育至關重要。

DNA 甲基化提供了細胞衰老的另一標志（表觀遺傳衰老時鐘），能夠估算出整個生命歷程中大多數組織的生物學年齡。用于準確預測生物學年齡的表觀遺傳衰老時鐘已在體細胞中被識別，但在卵母細胞衰老的背景下則情況更為復雜。

過去的單細胞測序研究，常武斷地將年齡劃分為年輕組或年老組以探索衰老對女性卵母細胞或卵巢的影響。

通過整合多組學分析（包括與年齡相關的轉錄組分析、甲基化組分析和組蛋白修飾分析），該研究發現了衰老卵母細胞和卵丘細胞中的分子變化。

值得注意的是，該研究中未按實際年齡進行人工分組時，卵母細胞和卵丘細胞在34 歲時即表現出顯著的轉錄組改變，主要表現為卵母細胞和卵丘細胞中的核糖體基因轉錄水平顯著升高，從而促進了蛋白質翻譯進程。同時，卵母細胞內減數分裂相關基因及肌動蛋白、黏連蛋白成分的表達隨年齡增長而下調，而卵丘細胞內溶酶體功能與蛋白質穩態網絡也發生紊亂。進一步研究顯示，特定基因組位點的 DNA 低甲基化及異染色質沉積異常與核糖體基因轉錄激活密切相關。

更重要的是，該研究發現，已獲批臨床常規應用的免疫抑制劑雷帕霉素，可有效抑制卵丘細胞的蛋白質翻譯并恢復其蛋白質穩態。短期雷帕霉素干預，可使輔助生殖反復失敗（胚胎發育停滯）的患者獲得高質量囊胚，進而實現成功妊娠并誕下嬰兒。

該研究的核心發現：

• 卵母細胞和卵丘細胞在 34 歲時會出現顯著的轉錄變化；

• 多組學分析發現核糖體失調是卵巢衰老的新型生物標志物；

• 隨著年齡的增長，組蛋白 H3K9me3 的豐度降低與核糖體基因上調有關；

• 短期使用雷帕霉素治療，可改善胚胎質量、妊娠率和活產率。

總的來說，這項研究證實了卵母細胞和卵丘細胞中核糖體基因轉錄上調是驅動生殖衰老的潛在因果機制，為女性生育能力下降提供了潛在的分子機制解釋，并提示了雷帕霉素可作為治療年齡相關不孕癥的有效策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00497-5